International clinical psychopharmacology, 35(1), 29-35.PubMed.

Lee, J., Jung, H. Y., Lee, S. I., Choi, J. H., & Kim, S. G. (2020). 

La newsletter

La pandemia di Covid-19 ha esercitato nel mondo un elevato impatto sulla salute ed il benessere mentale della popolazione. Questo contesto ha determinato anche in Italia un significativo incremento dell’uso di farmaci e di integratori naturali per controllare comuni sintomatologie ansiose e disturbi del sonno che incidono sulla popolazione in generale più di un tempo. Questa newsletter tratteggia gli attuali razionali d’utilità dell’impiego di preparati contenenti Passiflora incarnata L. che è tradizionalmente nota per i suoi effetti “ansiolitici” e pro-sonno che vengono dimostrati anche dal recente studio clinico che segnaliamo. Questo studio clinico è uno dei pochissimi disponibili che dimostra l’azione di Passiflora sul sonno attraverso i parametri oggettivi della polisonnografia.

Covid-19 e i disturbi del sonno

Un recentissimo studio disponibile in PubMed (2021) conferma che la pandemia di Coronavirus del 2019 (COVID-19) è diventata un’emergenza sanitaria globale e che le azioni estreme volte a ridurre la diffusione del virus hanno cambiato profondamente lo stile di vita della popolazione italiana. Primariamente la paura di contrarre l’infezione ha generato alti livelli di ansia e la pandemia ha esercitato un reale impatto negativo sulla qualità del sonno, sulla generale sintomatologia ansiosa correlandosi a significativo disagio psicologico. In questo studio , attraverso un sondaggio online, sono state raccolte informazioni su dati sociodemografici, sulla qualità del sonno, su disturbi generali del sonno, su sintomi d’ansia generalizzata, su disagio psicologico e sulla sintomatologia del disturbo da stress post-traumatico (PTSD). Lo studio ha concluso che su 2291 intervistati il 57,1% dei partecipanti ha riferito scarsa qualità del sonno, il 32,1% ansia elevata, il 41,8% angoscia elevata e il 7,6% ha riportato sintomatologia PTSD collegata a COVID-19. L’incertezza sulla possibile infezione da COVID-19 e la paura del contatto diretto con le persone infette da COVID-19 ha aumentato il rischio di sviluppare disturbi del sonno, così come di livelli più elevati di ansia e angoscia. Lo studio ha evidenziato inoltre una relazione significativa tra qualità del sonno, ansia generalizzata e disagio psicologico con sintomi di disturbo da stress post-traumatico correlati a COVID-19. Secondo lo studio la pandemia di COVID-19 sembra essere un reale fattore di rischio per il disturbi del sonno e malattie psicologiche nella popolazione italiana, come precedentemente segnalato in Cina. Questi risultati potrebbero essere usati come punto di partenza per sviluppare interventi psicologici per ridurre al minimo le conseguenze a breve e a lungo termine della pandemia COVID-19.[5]

Il moderno profilo degli integratori per il sonno

Inquadrando i problemi del sonno trattabili con gli integratori naturali come appartenenti ad una sfera non francamente patologica, questi disturbi, che tuttavia creano scadimento della complessiva qualità di vita, possono essere riassunti nella difficoltà di addormentamento e nell’insufficiente quantità di sonno, nei frequenti risvegli notturni, nel risveglio precoce mattutino correlati alla percezione di un sonno non ristoratore.
Queste problematiche molto comuni hanno generato durante la pandemia di Covid-19 un significativo aumento del consumo di farmaci ed integratori (fitoterapici e non) con finalità ansiolitiche e pro-sonno ed in particolare la classe degli integratori ha mostrato nei primi mesi del 2021 una crescita di consumi quasi esponenziale. La gestione delle problematiche funzionali del sonno e dei disturbi d’ansia con prodotti diversi dai farmaci, come con integratori specifici o fito-medicinali, risulta comunque negli ultimi anni di crescente interesse. Questo fenomeno risponde ad un attuale approccio socioculturale sia nel Medico prescrittore sia nel paziente, nei quali cresce rispetto ad un tempo, la fiducia in prodotti alternativi ai farmaci ansiolitici in situazioni funzionali. Questi preparati integrativi offrono il vantaggio, nelle comuni condizioni funzionali, di limitare l’abitudine all’assunzione di farmaci ansiolitici, che dovrebbero trovare indicazione solo in condizioni francamente patologiche, ed il vantaggio di un minore rischio di abuso e di effetti indesiderati a breve e lungo termine. Il fenomeno tuttavia risponde anche a quanto oggi l’industria farmaceutica offre, sempre più, in termini di integratori specifici e di elevata qualità e dall’azione dimostrata anche da crescenti evidenze cliniche. Più che in altri casi, l’azione di questa tipologia di integratori dipende direttamente dall’aspetto qualitativo della loro formulazione che ne determina la bioattività; rispetto ad un tempo i più moderni integratori rispondono a severi requisiti di specificità dei bioattivi utilizzati, di qualità degli stessi, di adeguato dosaggio di bioattivi anche impiegati in concentrate forme estrattive brevettate. I moderni integratori naturali anti-ansia/pro-sonno si caratterizzano inoltre per nuovi razionali di formulazione non solo basati sulla conoscenza tradizionale degli effetti di sostanze naturali ma anche oggi sulla conoscenza dei relativi meccanismi farmacologici d’azione sempre più noti. Grazie alla crescente ricerca scientifica ed a una conoscenza più completa dell’azione delle singole sostanze naturali, è quindi oggi possibile sfruttare anche in modo innovativo la sinergia di più bioattivi per un’azione globale e completa sui principali neurotrasmettitori coinvolti nella patogenesi dei disturbi d’ansia e del sonno. Un esempio di questo criterio formulativo è l’associazione di piante medicinali ad azione GABA-ergica con piante medicinali ad azione serotoninergica; questo criterio formulativo si allinea alle moderne linee guida cliniche di gestione farmacologica dei disturbi d’ansia; un altro esempio è l’associazione di melatonina con piante medicinali ansiolitiche e ipnoinducenti (es. Valeriana) mirando al contrasto del disturbo attraverso la regolazione circadiana ed effetti GABA-correlati. L’aspetto della specificità dei bioattivi vegetali impiegati, generalmente confermata dal loro uso tradizionale, è un fattore critico fondamentale nel determinare una reale e apprezzabile azione di questi preparati che si pongono come coadiuvanti in una problematica dalla fisiopatologia complessa della quale sono note le principali vie biochimiche coinvolte, sulle quali non sempre è facili agire. Per questi motivi la moderna fitoterapia convenzionale riprende, nelle nuove formulazioni, l’uso di piante medicinali della tradizione proprio per il loro ampio impiego etnomedicinale, mirando all’innovazione grazie a diversi nuovi criteri di associazione. Alla luce infatti delle evidenze della moderna ricerca scientifica è possibile oggi infatti sfruttare sinergie e potenziamento d’azione delle singole piante medicinali o bioattivi ansiolitici/pro-sonno anche a favore della sicurezza d’uso evitando l’uso degli elevati dosaggi necessari per le piante medicinali usate singolarmente.

Passiflora

Una della piante medicinali di maggior interesse per la sua azione positiva sui comuni disturbi d’ansia e del sonno è la Passiflora (Passiflora incarnata L. –fam. Passifloraceae) che offre un profilo anti-ansia/pro-sonno quasi unico tra le piante medicinali più note per gli stessi effetti. In Europa la Passiflora rappresenta una delle piante medicinali “ansiolitiche” ancora tra le più apprezzate poiché possiede un’azione farmacologica ben bilanciata tra effetti rilassanti diurni (ansiolitici) ed effetti rilassanti notturni a favore di una migliore acquisizione/quantità del sonno e del suo mantenimento. A differenza di altre piante medicinali ipnoinducenti o di altre sostanze regolatrici dei ritmi fisiologici del sonno, Passiflora non induce sonnolenza residua diurna e dimostra un profilo tossicologico sicuro.[16] In Italia il Claim ammesso dal Ministero della salute [20] per gli effetti fisiologici di Passiflora incarnata L. (fiori) è: “folium, herba cum floribus: Rilassamento (sonno; in caso di stress). Benessere mentale. Regolare motilità gastrointestinale ed eliminazione dei gas”. In Passiflora la generale azione rilassante psico-fisica e pro-sonno viene ricondotta, nelle evidenze scientifiche, a prevalente coinvolgimento farmacologico GABA-dipendente anche se questa pianta medicinale è tradizionalmente apprezzata anche per la sua capacità di favorire il benessere mentale, che viene ricondotta ad una accertata attività serotonino-correlata. In Passiflora gli effetti GABA-dipendenti e quelli serotonino-dipendenti suggerirebbero quindi una completa, e razionalmente moderna, attività anti-ansia.

Cenni storici

L’uso della Passiflora in Europa risale ai primi anni del 1600 quando il missionario agostiniano, Emmanuel de Villegas, la vide per la prima volta e ne rimase fatalmente colpito. “Non un solo elemento era in essa lontano dall’eloquente immagine che prepotente s’imprimeva nei suoi occhi. Un’immagine vivida, profonda: l’istantanea trasmutata in fiore dei simboli della cocente passione e crocifissione di Gesù Cristo. Nelle tortuose linee dei febbrili filamenti della raggiera centrale, era infatti possibile riconoscere la corona di spine che era stata posta sul capo di Gesù, nei tre stami affiorava il ricordo dei 3 chiodi coi quali egli era stato messo in croce, nei 5 petali ed nei 5 sepali il rimando ai 10 apostoli rimasti fedeli a Gesù, (lo stesso 5 sarebbe stato inoltre riconducibile alle piaghe, due alle mani, due ai piedi ed una al costato), nell’androginoforo la colonna della flagellazione e nei flessuosi rametti, le fruste con cui egli era stato flagellato”. [17] Al suo rientro dal Messico, il missionario mostrò lo stupefacente fiore al suo superiore, Padre Giacomo Bosio, che ne rimase anch’egli grandemente colpito; tanto da scrivere nei seguenti mesi un libro il “Trattato sulla Crocifissione di Nostro Signore” ove veniva fatta menzione del particolareggiato fiore. Tuttavia il medico ed erborista spagnolo Nicolas Monardes, scrivendo già intorno al 1570 e rivedendolo in seguito, descrisse i poteri erboristici del fiore e la sua presunta relazione con la Crocifissione. Non aveva mai visitato il Nuovo Mondo e si basava sui rapporti di coloro che vi avevano viaggiato, tradizionalmente si narra in Perù, attraversando l’oceano nei sanguinosi e remunerativi viaggi di conquista di Cortez negli anni Venti del Cinquecento. La storia della scoperta della Passiflora nella “Nuova Spagna” costrinse i missionari gesuiti nel 1608 a portare un disegno a colori e piante essiccate dal Nuovo Mondo al potente Papa Paolo V, lo stesso papa noto per aver presieduto il processo a Galileo. [17] Il suo nome, “Passiflora”, sembra essere stato scelto nel 1696 dal botanico inglese Leonard Plukenet. Un nome confermato nel 1753 dal naturalista svedese Linneo che mantenne intatto il nome attribuito dai padri agostiniani (dal latino Flos Passionis, fiore della passione, in riferimento alla passione di Gesù Cristo). Il termine “incarnata” si rifà alla purpurea e centrale corona e al violetto o rosaceo della sua periferia. La pianta originaria dell’America Centromeridionale, appartiene alla famiglia della Passifloraceae, un genere di piante che comprende più di 600 specie.

L’uso medicinale

La fama della Passiflora non dipende solo dai suoi portentosi fiori (capaci di raggiungere i 12 centimetri di diametro) o dagli armoniosi, audaci filamenti, capaci di imprimersi nella memoria dell’uomo che ne è testimone, ma anche dalle sue molteplici proprietà benefiche e salutari. Fin dall’antichità gli Aztechi ne utilizzavano infatti l’infuso quale potente rilassante. Basti pensare che ai tempi della Prima guerra mondiale, la Passiflora venne anche impiegata nella cura delle “angosce di guerra”. L’uso di Passiflora risale a molti anni e molte culture. È stato utilizzato nei sistemi medici ayurvedici, unani e siddha, [12] nonché nei nativi americani e in varie culture dell’America centrale e meridionale. L’uso preistorico della Passiflora incarnata risale al tardo periodo arcaico (8000-2000 a C) in Nord America, e studi etnobotanici ipotizzano che fosse utilizzata anche come pianta alimentare. [21] In medicina, è documentato che gli indiani Cherokee hanno usato e continuano a usare la radice di Passiflora in forma di infuso come tonico per il fegato. Le radici vengono anche martellate e utilizzate localmente come antinfiammatorio [21] e come analgesico.[34] Nel 1800 in Nord America, l’infuso di foglie era usato anche come sedativo, per il mal di testa e anche per il dolore generale così come per via topica per contusioni, mal di testa e dolore generale. [13] Da allora, in Canada, Europa e Stati Uniti, è stato utilizzato negli ultimi 200 anni come tranquillante e ansiolitico. È stato utilizzato anche per coliche, diarrea, dissenteria, difficoltà mestruali, insonnia, nevralgie, disturbi agli occhi, epilessia, convulsioni, spasmi muscolari e dolore in queste regioni. Paesi al di fuori del Sud America, hanno utilizzato questa pianta per le sue proprietà sedative e come narcotico (Iraq), per curare isteria e nevrastenia (Polonia), diarrea, dismenorrea, nevralgie (Turchia, America), ustioni, emorroidi, insonnia e per curare pazienti affetti da dipendenza da oppiacei (India). [21] Il fiore di Passiflora è stato usato in medicina come sedativo, ansiolitico, antispasmodico, ipotensivo. Le specie Passiflora edulis e Passiflora quadrangularis sono state entrambe usate tradizionalmente, tuttavia Passiflora incarnata mostra gli effetti più potenti. [26] Una volta che la Passiflora raggiunse l’Europa, divenne ampiamente coltivata e utilizzata per i sintomi lievi di stress mentale, ansia e disturbi del sonno lievi. [21] La più grande ammirazione per Passiflora in Europa fu durante il XVI e il XVII secolo, dovuta in parte ai suoi bellissimi fiori e in parte alla convinzione che i fiori di Passiflora rappresentassero la passione di Cristo [23] da cui il nome comune, Passiflora.

La composizione chimica

I principali costituenti chimici della Passiflora sono i flavonoidi (0,25%) come vitexina, isovitexina, orientina, isoorientina, apigenina, kaempferol e quercetina; gli alcaloidi indolici (0,1%) come harman, harmin, harmalin, harmol e harmalol; alcuni altri costituenti vegetali isolati come glicosidi, carboidrati, amminoacidi, benzopironi, glicosidi cianogeni come la gianocardina, derivati del pirone come maltolo ed etilmaltolo; due costituenti importanti come la crisina e la frazione del benzoflavone (BZF) tri-sostituito. [15][28] Passiflora nei frutti contiene inoltre composti enantiomeri degli acetati, butanoati, esanoati e ottanoati degli alcoli secondari (2-pentanolo, 2-eptanolo e 2-nonanolo). [31]

Le attività farmacologiche

La moderna ricerca scientifica attribuisce a Passiflora incarnata L. anche diverse altre azioni farmacologiche, rispetto a quelle ansiolitiche tradizionalmente più note, che potrebbero essere promettenti per la loro eventuale utilità coadiuvante nella gestione di problematiche molto attuali come le dipendenze da sostanze (cannabinoidi, nicotina, alcool). La Passiflora viene tradizionalmente apprezzata anche per la sua azione distensiva mentale e miorilassante nel periodo pre-mestruale e del climaterio. Le principali azioni farmacologiche attribuite a Passiflora sono: Azione anti-ansia e pro-sonno e favorente il benessere mentale [34][7][4]; Azione antimeteorica/antispastica intestinale [16]; Azione sulla disfunzione sessuale [15] [6] [14]; Azione anticonvulsivante [24]; Contrasto della dipendenza da cannabinoidi [12]; Contrasto della dipendenza da nicotina [26];Contrasto della dipendenza da alcool [13]; Attività afrodisiaca [10]; Azione antiasmatica [8]; Attività antitosse [9]; Attività antitumorale [21] [2]; Azione antipertensiva. [3] [33]

Passiflora e sonno

Un recente studio clinico (2020), metodologicamente rigoroso, disponibile in PubMed, conferma ulteriormente l’uso tradizionale di Passiflora incarnata L. come coadiuvante nella gestione delle problematiche del sonno:

Lee, J., Jung, H. Y., Lee, S. I., Choi, J. H., & Kim, S. G. (2020).
Effects of Passiflora incarnata Linnaeus on polysomnographic sleep parameters in subjects with insomnia disorder: A double-blind randomized placebo-controlled study.
International clinical psychopharmacology, 35(1), 29-35.

Lo scopo di questo studio clinico in doppio cieco randomizzato e controllato con placebo era quello di indagare gli effetti della Passiflora sul sonno valutando i parametri polisonnografici in soggetti con disturbo di insonnia. Un totale di 110 partecipanti adulti (età media = 40,47 ± 11,68, Femmina = 53,6%) ha soddisfatto i criteri di inclusione per il disturbo dell’insonnia secondo il DSM-5 (Manuale diagnostico e statistico dei disturbi mentali). Dopo randomizzazione, i pazienti hanno ricevuto un estratto di Passiflora oppure placebo per 2 settimane. I pazienti sono stati sottoposti a polisonnografia notturna ed hanno completato diari sul sonno, e sono stati valutati con l’indice di gravità dell’insonnia e l’indice di Pittsburgh della qualità del sonno. I risultati dello studio mostrano che il tempo di sonno totale (TST) è significativamente aumentato nel gruppo Passiflora rispetto al gruppo placebo (Passiflora vs placebo, 23,05 ± 54,26 vs −0,16 ± 53,12; P = 0,049) e che l’efficienza del sonno ed i risvegli notturni (WASO) risultavano significativamente migliorati dopo 2 settimane nel gruppo trattato con Passiflora. Lo studio conclude che Passiflora esercita effetti positivi su parametri oggettivi del sonno (incluso TST), valutati attraverso polisonnografia, in adulti con disturbo di insonnia.

Partecipanti

Per lo studio sono stati reclutati soggetti adulti di età compresa tra 18 e 59 anni che hanno soddisfatto i criteri diagnostici del disturbo di insonnia secondo la diagnostica e i criteri del DSM-5. I criteri di esclusione includevano i principali disturbi psichiatrici (schizofrenia, disturbo depressivo maggiore, disturbo bipolare e disturbo da uso di sostanze), disturbi dello sviluppo (disabilità intellettiva e disturbo dello spettro autistico), disturbi neurocognitivi (delirio e demenza), disturbi neurologici (epilessia e malattie cerebrovascolari), qualsiasi condizione medica grave in corso, storia di tentativo di suicidio, grave apnea ostruttiva del sonno, consumo di qualsiasi tipo di farmaci per il sonno durante il mese scorso, BMI> 30 kg / m2, russamento grave e lavoratori su turni. È stato ottenuto il consenso informato scritto da ogni soggetto prima della partecipazione.

Randomizzazione

Dopo una visita di screening iniziale, i soggetti sono stati randomizzati (1: 1) al gruppo Passiflora o al gruppo placebo. Una sequenza casuale generata da computer è stata utilizzata per allocare il partecipanti ai gruppi Passiflora o placebo. Gli sperimentatori e i partecipanti erano ciechi sulla somministrazione del preparato Passiflora o placebo. La sequenza casuale era nota solo ad un gestore esterno non coinvolto nello studio. L’accecamento è stato mantenuto fino al completamento dell’analisi dei dati.

Intervento

Il gruppo Passiflora ha ricevuto una capsula contenente 60 mg di estratto di Passiflora. L’estratto di Passiflora derivava da droga 80% foglie e 20% frutti. Le foglie dei frutti della Passiflora sono stati essiccati all’aria, macinati e mescolati con il 60% di alcol etilico, successivamente riscaldati a 80° C per 2 ore e filtrati. Infine l’estratto concentrato è stato essiccato a spruzzo con l’aggiunta della destrina. Il dosaggio dell’estratto di Passiflora impiegato per lo studio era relativamente basso, rispetto a quello di prodotti disponibili in commercio che principalmente contengono 250–900 mg di Passiflora. I quantitativi di Vitexina presenti nell’estratto di Passiflora sono stati analizzati e quantificati utilizzando una metodica HPLC-UV. Il gruppo placebo ha ricevuto una capsula indistinguibile da quella del trattamento; il placebo era composto principalmente da olio di soia. Le capsule di placebo e di Passiflora erano identiche per dimensioni, forma, colore e odore. I partecipanti dovevano assumere il trattamento o il placebo ogni notte per 2 settimane. Durante lo studio non sono stati consentiti farmaci per l’insonnia. Per valutare la conformità dell’assunzione del preparato rispetto alle indicazioni sono state contate le capsule rimanenti che i partecipanti hanno restituito agli sperimentatori alla fine dello studio. I partecipanti che hanno consumato meno dell’80% delle capsule consegnate sono stati considerati non conformi e sono stati esclusi dallo studio. Per valutare i parametri oggettivi e soggettivi del sonno al basale e dopo 2 settimane sono stati utilizzati la polisonnografia notturna e questionari di autovalutazione. I parametri polisonnografici del sonno includevano la durata totale del sonno (TST), l’efficienza del sonno, la latenza del sonno, totale eccitazione totale dei risvegli dopo l’inizio del sonno (WASO). I parametri soggettivi del sonno includevano TST, latenza del sonno, eccitazione totale e WASO e sono stati ottenuti con diari del sonno compilati dai partecipanti. I partecipanti hanno sono stati inoltre valutati con l’indice di gravità dell’insonnia (ISI) e il Pittsburgh Sleep Quality Index (PSQI). I livelli di depressione, ansia, e di stress sono stati esaminati attraverso la scala della depressione (CES-D), la Beck Anxiety Inventory (BAI) e la scala di valutazione globale dello stress recente (GARS).

Sicurezza e tollerabilità

Tutti i soggetti sono stati sottoposti a esame fisico, analisi delle urine, chimica del sangue ed ematologia al basale e dopo 2 settimane. Gli eventi avversi sono stati valutati in tutti i partecipanti che hanno ricevuto il trattamento.

Statistica

Per ottenere una potenza statistica dell’80% a un livello di 0,05 era richiesta una dimensione del campione di 49 partecipanti per gruppo. Considerando un tasso di abbandono del 10% sono stati quindi dimensionati i gruppi a 55 soggetti. Escludendo i soggetti con maggiore deviazione dal protocollo, sono state condotte analisi per protocollo per esaminare l’efficacia della Passiflora rispetto al placebo. Le differenze di gruppo sulle variabili demografiche e sui dati clinici di base sono stati analizzati utilizzando il Chisquared di Pearson test, test indipendenti o il test U di Mann – Whitney U. I confronti all’interno del gruppo prima e dopo il trattamento sono stati eseguiti utilizzando il Paired Sample T-Test o i test di classificazione di Wilcoxon. I dati tra i gruppi sono stati analizzati utilizzando test indipendenti o il test U di Mann-Whitney. Il valore di P <0,05 a due code è stato considerato statisticamente significativo. Tutte le analisi statistiche sono state eseguite utilizzando il SPSS 20.0 (SPSS- INC.Chicago,Illinois,USA). Le caratteristiche demografiche e le misurazioni di base dei dati clinici del gruppo della Passiflora e del placebo non dimostravano differenze significative.

Polisonnografia

I risultati della polisonnografia hanno dimostrato che il TST, come misurazione primaria, è stato notevolmente migliorato nel gruppo Passiflora rispetto al gruppo placebo (P = 0,049). Rispetto ai punteggi di base, l’efficienza del sonno e i WASO sono stati notevolmente migliorati nel gruppo Passiflora gruppo (P = 0,008, P = 0,025) così come l’efficienza del sonno che ha mostrato una tendenza al miglioramento nel gruppo Passiflora rispetto al gruppo placebo (P = 0,074). L’efficienza del sonno è stata calcolata dividendo il TST per il tempo totale passato a letto. Tutti i soggetti rispettavano la stessa quantità di tempo totale a letto durante la polisonnografia e quindi l’aumento dell’efficienza del sonno viene indicata da valori minori di questo rapporto (TST/ore passate a letto).

Parametri soggettivi del sonno

I parametri del sonno sono stati riportati sui diari del sonno e valutati attraverso specifiche scale come ISI e PSQI, ma non hanno evidenziato differenze significative tra il gruppo Passiflora e il gruppo placebo.

Depressione, ansia e stress

Rispetto al basale, i punteggi di CES-D, BAI e GARS dopo 2 settimane sono diminuiti nel gruppo Passiflora (P = 0,002, P = 0,009, P = 0,024) tuttavia senza differenze significative con il gruppo placebo.

Sicurezza e tollerabilità

Durante lo studio non si sono verificati eventi avversi gravi (AE).Due eventi avversi, sonnolenza e mal di testa, sono stati segnalati nel gruppo placebo. Nessun evento avverso è stato segnalato nel gruppo Passiflora. I risultati di laboratorio dei partecipanti erano tutti nei range normali e non erano significativamente diversi tra i gruppi.

Discussione

I risultati dello studio mostrano che la Passiflora ha migliorato il parametro TST della polisonnografia rispetto a placebo in soggetti con disturbo d’insonnia. Anche l’efficienza del sonno ha mostrato una tendenza al miglioramento in soggetti che hanno ricevuto Passiflora rispetto a quelli che avevano il placebo. I parametri soggettivi del sonno non hanno mostrato alcuna differenza significativa rispetto al placebo. La Passiflora è stata ben tollerata, senza segnalazioni di qualsiasi tipo di evento avverso. Ci sono pochissimi studi clinici precedenti che hanno indagato gli effetti della Passiflora, attraverso anche parametri oggettivi, su soggetti con insonnia. Uno studio randomizzato in doppio cieco controllato con placebo è stato condotto su pazienti femmine, per studiare gli effetti di diverse erbe medicinali e tra cui Passiflora sulla qualità del sonno. In questo studio, Passiflora, diazepam e placebo hanno tutti esercitato effetti, producendo una simile diminuzione della prontezza mentale. L’elettroencefalografia non ha mostrato alcun effetto della Passiflora rispetto al placebo.[29] Un altro studio in doppio cieco randomizzato controllato con placebo è stato condotto al fine di indagare l’efficacia di un infuso di Passiflora incarnata sulla qualità del sonno in 40 partecipanti. Dopo 1 settimana di periodo di trattamento, la qualità del sonno, misurata dai diari del sonno, ha mostrato una valutazione significativamente migliore per la Passiflora rispetto al placebo. Tuttavia, i risultati della polisonnografia solo su 10 partecipanti non hanno dimostrato alcuna differenza significativa.[25] Questo è il primo studio clinico che ha dimostrato gli effetti positivi della Passiflora sul sonno attraverso risultati polisonnografici in soggetti con insonnia. Tuttavia i parametri oggettivi del sonno diversi dal TST e i parametri soggettivi del sonno non hanno mostrato nessuno differenza rispetto al placebo. Potrebbero esserci diversi motivi per spiegare questo risultato apparentemente contraddittorio sui parametri valutati. In primo luogo, gli effetti sedativi di Passiflora è dimostrato risultino essere dose-dipendenti, e i 60 mg di estratto di Passiflora, utilizzati nello studio, potrebbero essere stati insufficienti per produrre una differenza misurabile anche soggettivamente.[30] Un precedente studio clinico ha mostrato risultati significativi, attraverso diari del sonno, somministrando 2g di estratto di Passiflora in forma di infuso. In secondo luogo, tra i partecipanti a questo studio non vi erano pazienti con grave insonnia come dimostrato dal TST oggettivo e soggettivo medio a basale che era più di 6 ore. Pertanto, i parametri soggettivi del sonno avrebbero potuto avere poche possibilità di miglioramento a causa della lieve gravità dell’insonnia dei partecipanti. In terzo luogo, il periodo relativamente breve della durata del trattamento avrebbe potuto essere insufficiente.[1] I report soggettivi di depressione, ansia e stress non mostrano differenza significativa rispetto al placebo, tuttavia i punteggi di depressione, ansia e stress sono tutti significativamente migliorati dopo 2 settimane rispetto al basale nel gruppo Passiflora, mentre nessun cambiamento è stato osservato nel gruppo placebo. L’effetto ansiolitico è uno dei ruoli farmacologici più studiati della Passiflora,[22] e la mancanza di risultati statisticamente significativi sui i parametri soggettivi del sonno potrebbero dipendere anche in questo caso dal dosaggio relativamente basso dell’estratto di Passiflora, dalla lieve gravità dell’ansia nei partecipanti e dalla breve durata del trattamento. In questo studio la limitata significatività dei risultati sulla soddisfazione soggettiva, rispetto ai dati oggettivi polisonnografici, rappresenta un aspetto da indagare ulteriormente perché la soddisfazione soggettiva, nella clinica dell’insonnia, è un parametro molto importante. Tuttavia, considerati tutti i limiti, in questo studio, i risultati della polisonnografia hanno mostrato che solo nel gruppo Passiflora i parametri del sonno sono stati notevolmente migliorati dopo l’intervento mentre nel gruppo placebo non vi è stato nessun miglioramento in tutti i parametri polisonnografici.

Conclusione

Questo studio è il primo che dimostra gli effetti positivi della Passiflora sui parametri polisonnografici del sonno in pazienti con disturbo di insonnia. I risultati hanno dimostrato un aumento significativo del TST sulla polisonnografia.

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J Zhejiang Univ Sci B. 2017 Mar.;18(3):194-214

Poivre M, Duez P. 

Piante medicinali e disturbi d’ansia

La pandemia di Covid-19 sta esercitando un forte impatto sociale, come fattore stressante, sulla salute mentale come confermato da recentissimi studi epidemiologici; le manifestazioni ricorrenti sono disagio psicologico, disturbi ansiosi, disordini post-traumatici, sintomi depressivi, burnout, sentimenti di stigmatizzazione, rabbia, paura, preoccupazione generale per la salute. [2]

Il fenomeno riguarda in generale tutta la popolazione ma alcune categorie, come quelle del personale sanitario, adolescenti, anziani, studenti universitari, risultano particolarmente colpite con una prevalenza della popolazione femminile. [2]

Quando queste problematiche non assumono il profilo patologico si manifestano con sintomi funzionali come tensione nervosa, irritabilità, inquietudine, difficoltà nel rilassarsi e si associano anche ad una significativa incidenza di disturbi del sonno (difficoltà di addormentamento, risvegli notturni, risveglio precoce mattutino, mancanza di sonno ristoratore) e di tipiche manifestazioni fisiche come quelle tensive muscolari, gastrointestinali e cardiocircolatorie (palpitazioni, formicolii); [3] la continuità di questi disturbi funzionali tuttavia assume una valenza realmente disturbante della qualità della vita e genera una crescente richiesta di aiuto da parte dei pazienti ai professionisti della salute. Non stupisce quindi che questo contesto, nell’arco dell’anno 2020, abbia generato a livello mondiale un globale un aumento dei consumi di farmaci ansiolitici ma anche di moderni integratori naturali, favorenti il rilassamento psico-fisico ed il riposo notturno, rispetto ai quali numerose aziende farmaceutiche, ed in ambito nutraceutico, hanno proposto nuove formulazioni.

E’ tuttavia interessante notare come nella formulazione di questi nuovi preparati rilassanti/pro sonno vi sia il frequente ricorso all’impiego di piante medicinali di antichissimo uso “ansiolitico” tradizionale, come ad esempio, solo per citarne alcune, Passiflora, Melissa, Biancospino, Luppolo, Giuggiolo, Griffonia, Lavanda e la Magnolia. L’impiego di queste specifiche piante medicinali non dipende solo dalla loro secolare esperienza d’uso, che ne suggerisce utilità e sicurezza, ma anche dalle conclusioni di recentissima letteratura scientifica che ne indica specifici meccanismi d’azione “ansiolitici” molto interessanti ed attuali; queste piante medicinali infatti dimostrano di agire non solo grazie ad un esclusiva azione GABA-ergica, nota da tempo, ma anche grazie al significativo coinvolgimento di meccanismi serotoninergici, colinergici, melatoninergici e adrenergici. Queste evidenze farmacologiche, confermate anche in crescenti evidenze cliniche, suggeriscono per questi bioattivi naturali un profilo “ansiolitico” molto attuale ed allineato alle moderne linee guida cliniche per la gestione farmacologica dei disturbi d’ansia, che mirano ad agire sull’insieme dei disequilibri neuro-trasmettitoriali ritenuti alla base dei sintomi. [66]

Gli specifici effetti rilassanti e distensivi di queste piante medicinali consentono anche un aiuto in presenza dei funzionali disturbi del sonno predisponendone all’acquisizione ma soprattutto migliorandone la qualità e la durata mentre, meno facilmente, secondo gli studi clinici disponibili, le piante medicinali, ai dosaggi comunemente impiegati negli integratori, agirebbero come reali induttori del sonno. Per questo motivo l’uso anche continuativo di queste piante medicinali non induce generalmente sonnolenza diurna indesiderata. In generale queste piante medicinali “rilassanti”, per la loro azione “multitasking”, risultano anche attive sulle più frequenti somatizzazioni collegate ai disturbi d’ansia come in generale la tensione muscolare, i disordini digestivi e intestinali, le palpitazioni, i formicolii ed anche la ritenzione di liquidi. Molte di queste piante medicinali vengono anche tradizionalmente impiegate per contrastare sintomatologie psico-affettive tipiche del periodo pre-mestruale e del climaterio (irritabilità, agitazione, sonno, disforia).

Tra le piante medicinali tradizionalmente note per gli effetti rilassanti vi è anche la Magnolia (Magnolia officinalis Rehder & E. Wilson) che conosciutissima nei sistemi medici tradizionali di Cina e Giappone, è attualmente oggetto di grande interesse e studio anche in Occidente dove fino a pochi anni fa era una pianta più nota per scopi ornamentali. La Magnolia infatti, in parte nota anche Occidente come antispastico nelle tipiche tensioni gastrointestinali da stress, mostra un più ampio profilo rilassante e distensivo (ansiolitico) che la rende una pianta medicinale ideale per l’associazione sinergica con altre piante medicinali in preparati naturali utili per la gestione coadiuvante dei disturbi funzionali d’ansia, del sonno e delle più comuni somatizzazioni.

La newsletter si focalizza su alcuni dei principali razionali medicamentosi di Magnolia officinalis nei disturbi d’ansia, e in alcune problematiche fisiche correlate, prendendo spunto da una recente e più estesa monografia pubblicata in PubMed nel 2017.

Magnolia officinalis Rehder & E. Wilson

Gli antichi sistemi medici tradizionali di Cina e Giappone conoscono le proprietà rilassanti e distensive psico-fisiche della Magnolia da circa 2500 anni ma gli usi medicinali della Magnolia stanno diventando oggetto di una vera “scoperta” anche nel mondo occidentale e su Magnolia vi è un crescente interesse scientifico per promettenti potenziali medicamentosi in più aree cliniche. Basti pensare che a febbraio 2021 in PubMed, per la ricerca “Magnolia officinalis”, corrispondono 2856 citazioni in gran parte concentrate tra il 2010 ed oggi. Della Magnolia possono essere impiegati per scopi medicinali o cosmetici la corteccia oppure i fiori (raramente la radice) che esercitano azioni medicamentose diverse. La corteccia della Magnolia, in associazione anche ad altre piante medicinali, viene ritenuta una fonte di bioattivi dalla significativa azione ansiolitica e antidepressiva con uno spiccato effetto antispasmodico e antispastico viscerale, così come confermato anche dal claim ufficiale del ministero della salute italiano ( “cortex: Funzione digestiva. Regolare motilità gastrointestinale”.) [67] Per questo motivo la corteccia della Magnolia viene tradizionalmente impiegata nei discomfort gastrointestinali generati dallo stress ma la recente letteratura scientifica ne conferma anche potenti effetti antinfiammatori e promettenti azioni antitumorali come confermato dalla ricerca farmacologica. La Magnolia esercita anche una apprezzabile azione miorilassante e antiaritmica [65] oltre ad un’interessante effetto contro la ritenzione idrica correlata allo stress (claim Ministero della Salute italiano: “cortex- Drenaggio dei liquidi corporei”). [67] E’ citata nelle Farmacopee Giapponese e Cinese come pianta medicinale per i disturbi d’ansia generalizzata.

La Farmacopea Ufficiale cinese, una delle più complesse al mondo, comprende un vastissimo elenco di droghe vegetali tradizionali cinesi e rappresenta una delle principali fonti di conoscenza di bioattivi vegetali per la formulazione di nuovi prodotti fitoterapici in tutto il mondo. Nella Farmacopea cinese la corteccia della Magnolia (Magnolia officinalis Rehder & E. Wilson) è nota con il nome di “Houpo”, ed è tradizionalmente utilizzata nei sistemi medicinali cinesi e giapponesi per il trattamento di ansia, asma, depressione, disturbi gastrointestinali, mal di testa e per altri disturbi. Per questi motivi l’estratto di corteccia di magnolia rappresenta oggi un costituente importante degli integratori naturali attualmente in commercio ed anche in molti prodotti cosmetici. La recente letteratura scientifica attribuisce a questa droga vegetale diverse attività farmacologiche come quelle ansiolitiche, antispastiche antidepressive, antiossidanti, antinfiammatorie, antibiotiche.

La medicina tradizionale cinese (MTC) vanta più di 2500 anni di storia e si fonda sull’esperienza clinica di intere generazioni di professionisti e ricercatori [4,5,6,7,8]; analogamente la magnolia è tradizionalmente usata nella medicina tradizionale cinese e giapponese da migliaia di anni [9] ed è ora ampiamente utilizzata a livello internazionale. Nella farmacopea cinese 2010 (CPC, 2010) sono tre le droghe della pianta della Magnolia di più frequente applicazione e descrizione e cioè:

1 – la corteccia di Magnolia officinalis Rehder & E. Wilson, chiamata in cinese “Houpo” o “Houpu” nome che deriva da “hou” (corteccia spessa) e da “pu” (la porzione disadorna della pianta);

2 – il bocciolo di M. officinalis, chiamato “Houpohua” cioè il fiore della magnolia a cui sono riferite attività medicamentose diverse rispetto a quelle della corteccia;

3 – il bocciolo di Magnolia biondii Pamp. (Magnolia denudata Desr. o Magnolia sprengeri Pamp.) chiamato “Xinyi” o “Xinyihua” che è un genere diverso di magnolia da cui si estraggono bioattivi molto impiegati nell’industria cosmetica.

Una specie non ufficialmente riconosciuta nelle classificazioni di riferimento, ma molto simile a Magnolia officinalis Rehder & E. Wilson, cioè la Magnolia obovata Thunb., è spesso impiegata come fonte di corteccia di Magnolia. [9]

Gli alberi di magnolia sono distribuiti principalmente in Oriente e nel Sud-est asiatico [10] e sono generalmente molto attraenti grazie al loro profumo fragrante ed i fiori appariscenti. [11]

La radice e la corteccia del ramo si raccolgono da aprile a giugno e si essiccano all’ombra; la corteccia del gambo viene leggermente decotta in acqua bollente e ricoverata in un luogo umido fino a quando la sua superficie interna diventa marrone violaceo o marrone scuro e, quando ammorbidita, viene arrotolata e essiccata. [12]

La corteccia essiccata è di colore grigio-marrone con lenticelle ovali a formare striature longitudinali; possiede un odore fragrante e un sapore pungente e leggermente amaro. [13]

La corteccia di magnolia è stata utilizzata come costituente di varie formule tradizionali cinesi come “Banxia Houpo Tang”, “Xiao Zhengai Tang “,” Ping Wei San “e” Shenmi Tang”. In Cina, un certo numero di prescrizioni contenenti Houpo sono ancora in uso nella pratica clinica moderna [14] e analogamente in Giappone, due ricette contenenti corteccia di Magnolia, “Hange- Koboku-To” (nome giapponese per Banxia Houpo Tang) [15] e “Saiboku-To” sono ancora in uso nella moderna pratica clinica. [11,16]

I preparati erboristici contenenti corteccia di Magnolia sono tipicamente in forma di decotti con assunzioni variabili da 3 a 10 g/die per persona ma sono oggi molto in uso, negli integratori naturali, vari estratti di corteccia di magnolia (MBE) con tipici livelli di utilizzo consigliati che vanno da 200 a 800 mg / die per persona a seconda della titolazione dei chemiotipi principali (min. onochiolo 2% HCPLC) [13]; le droghe di magnolia sono molto impiegate anche nei prodotti cosmetici. [9] Il bocciolo della Magnolia viene impiegato quasi esclusivamente per il trattamento della congestione sinusale e il mal di testa sinusale e viene assunto per via orale o applicato topicamente; la farmacopea italiana attribuisce ai fiori di magnolia la capacità di mantenere la regolarità del ciclo mestruale (“flos: Funzione digestiva. Regolare motilità gastrointestinale ed eliminazione dei gas. Regolarità del ciclo mestruale”). [67] La corteccia di magnolia possiede una gamma ampia di applicazioni come il trattamento di disturbi gastrointestinali da stress (GI), ansia, depressione, disturbi nervosi, asma e malattie allergiche, come bene per alleviare mal di testa, dolori muscolari, e febbre. [9,16,18,19,20]

Attività biologica

La corteccia di magnolia non è stata usata solo storicamente nella medicina tradizionale cinese e giapponese, ma anche nella medicina americana e indiana; la corteccia è stata elencata nella Farmacopea americana come tonico amaro e antimalarico. [16,21] Più recentemente, la corteccia di magnolia è stata utilizzata come componente di integratori alimentari e di cosmetici applicati per via topica. [9,16] Alla corteccia di Magnolia officinalis ed ai suoi costituenti vengono attribuite varie attività farmacologiche (anti-cancro, anti-stress, anti-ansia, antidepressive, antiossidanti, antinfiammatorie ed epatoprotettive). [11] Magnolia officinalis viene attualmente studiata per i suoi potenziali nelle malattie oncologiche, nelle patologie infiammatorie, nell’asma, nei disordini gastrointestinali, nella malattia diabetica, nei disturbi neurologici (ansia, depressione, Alzheimer), nelle malattie cardiovascolari, in alcune infezioni batteriche.

Composizione chimica

Fino ad ora nei coni, nella corteccia, nei fiori e nelle foglie del genere Magnolia sono stati isolati più di 250 tipi di chemiotipi. [10] Indagini chimiche sulla corteccia di Magnolia officinalis e Magnolia obovata hanno portato all’isolamento di diversi importanti composti fenolici, in particolare di due principali neolignani che sono il magnololo (5,5′-diallil-2,2′-diidrossibifenile) e l’honokiolo (5,3′-diallil-2,4′-diidrossibifenile), che sono considerati i due principali composti fenolici nella corteccia e i principali costituenti attivi. [13,16,18] Oltre a questi lignani sono stati isolati un gruppo di interessanti alcaloidi di tipo isochinolina, la maggior parte derivati dell’aporfina e della benzilisochinolina. [17] La corteccia di magnolia contiene anche oli volatili, i cui principali costituenti sono alcoli sesquiterpenoidi, α-, β- e γ-eudesmolo (circa il 95% dell’olio essenziale). I componenti specifici nella corteccia e le loro proporzioni differiscono notevolmente a seconda dei siti di raccolta e del periodo di raccolta. [13]

Razionali d’azione su ansia e depressione e sonno

I disturbi d’ansia sono considerati tra le diagnosi psichiatriche più comuni che interessano tra 10% e 30% della popolazione generale. L’eccesso l’ansia può essere debilitante e abbassare la qualità di vita. [11,22] Nonostante i ben noti effetti collaterali come la sedazione, l’eccessivo rilassamento muscolare, l’amnesia e la dipendenza, le benzodiazepine sono farmaci ampiamente utilizzati per il trattamento di diverse forme di ansia.[22] Attualmente molte preparazioni tradizionali medicinali a base di erbe, specificamente utilizzate per effetti tranquillanti-sedativi, sono allo studio come farmaci ansiolitici, e tra questi è inclusa la corteccia di Magnolia officinalis. [23] Gli effetti depressivi centrali dei lignani della Magnolia possono contribuire non solo ad un effetto anticonvulsivante ma inoltre, a basse dosi, ad un’attività ansiolitica. Questo effetto può essere parzialmente attribuito alla loro interazione dei lignani con il recettore A dell’acido γ-amminobutirrico (GABAA), un noto target per benzodiazepine e altri ansiolitici. L’attività della decarbossilasi dell’acido glutammico ippocampale (GAD), un enzima coinvolto nella sintesi del GABA, è significativamente aumentato nei topi trattati con honokiolo, suggerendo che l’honokiolo può alterare la sintesi del cervello di GABA. I recettori GABA-A hanno una subunità eterogeneità che influenza la loro funzione; magnololo e honokiolo si dimostrano attivi modulatori dei recettori, indipendentemente dalle loro sottounità, ma i recettori con la subunità “A” erano da 2 a 3 volte più sensibili. [24,25,26] Un complesso studio farmacologico del 2009 ha confermato la capacità degli estratti di Magnolia officinalis e di Ziziphus jujuba (Giuggiolo), e di una associazione delle due droghe, di interagire con i recettori associati al rilassamento e al sonno; lo studio conferma quindi la coerenza con il tradizionale uso ansiolitico di queste due piante medicinali nelle problematiche di ansia lieve , nervosismo e problemi legati al sonno. Lo studio suggerisce indirettamente il forte razionale d’associazione sinergica di queste due piante medicinali. [27] Mentre è consistente l’evidenza osservazionale sull’effetto del solo estratto di corteccia di Magnolia nei disordini gastrointestinali ricollegabili ad ansia e stress, nel trattamento dei comuni stati ansiosi psico-emotivi la Magnolia è stata prevalentemente impiegata in associazione ad altre piante medicinali, tuttavia, un recentissimo studio clinico (2020) ha studiato gli effetti di un infuso di sola corteccia di Magnolia sui disturbi ansiosi e depressivi in 149 donne nel delicato periodo post-partum. Lo studio ha concluso che dopo 3 e 6 settimane di somministrazione dell’infuso di Magnolia sono stai osservati miglioramenti significativi sulle problematiche psico fisiche diurne derivanti dalla inefficienza del sonno a causa dell’allattamento notturno e sulle principali manifestazioni depressive ed ansiose valutate secondo l’apposita scala Edinburg Postnatal depression Scale. [28] Un altro studio clinico condotto su 56 pazienti moderatamente stressati ed ansiosi ha concluso che l’assunzione giornaliera di un preparato a base di estratti di Magnolia officinali e Phellodendrum amurense riduce gli effetti di esposizione al cortisolo e lo stress quotidiano percepito, migliorando nel contempo una varietà di parametri dello stato dell’umore, tra cui minore affaticamento e maggiore vigore. [29] Questo studio ha confermato risultati simili, per la stessa associazione di Magnolia officinalis di Phellodendrum amurense, a quelli ottenuti in un precedente studio clinico condotto nel 2008 che conclude che questa associazione può offrire sollievo alle donne in premenopausa che soffrono di lieve ansia transitoria escludendo problemi di sicurezza o eventi avversi significativi. [30] Un ulteriore recentissimo studio in vitro e in vivo ha confermato l’effetto di Magnolia officinalis, in associazione a Melissa officinalis e teanina, sui disturbi ansiosi e sulle alterazioni dell’umore da stress ipotizzando anche un ulteriore meccanismo di attività di questa associazione che vedrebbe coinvolto il sistema endocannabinoide. [31]

Gli studi di cui sopra e in generale quelli disponibili suggeriscono le potenzialità degli estratti di corteccia di Magnolia anche nei confronti delle manifestazioni depressive e ed in generale delle disforie. La depressione è una malattia che altera l’umore energia, sonno, appetito, libido e capacità di farlo funzione. I sintomi della depressione includono un’intensa sensazione di tristezza, disperazione e l’incapacità di provare piacere nelle normali attività.[11] I più comuni farmaci antidepressivi (antidepressivi triciclici / policiclici, inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina, inibitori delle monoamino ossidasi, inibitori della ricaptazione della serotonina-norepinefrina, litio) potenziano l’azione delle monoammine (noradrenalina, dopamina e serotonina) nel cervello, come spiegato anche dalla “Teoria delle monoamine” che postula un’associazione tra depressione e deplezione delle monoamine. Gli sforzi sul campo sono ancora estremamente necessari, come suggerito anche da recenti studi che indicano che circa il 30% dei pazienti depressi non rispondono in modo soddisfacente ai trattamenti antidepressivi. Test di legame in vitro con radioligando e test di funzionalità cellulare dimostrano che la corteccia di Magnolia interagisce con il recettore A1 dell’ l’adenosina, il trasportatore della dopamina, il recettore della dopamina D5 (attività antagonista), i recettori della serotonina (5-HT1B e 5-HT6, attività antagonista) e il recettore GABA delle benzodiazepine ad una concentrazione di 100 μg / ml o inferiore. [27] Honokiolo e magnololo mostrano una funzione neurotrofica migliorando il rilascio di acetilcolina ippocampale e il magnololo modula l’attività serotoninergica centrale. [32] I principali recettori del neurotrasmettitori biogenico-amminici (dopamina, noradrenalina, serotonina e istamina) sono accoppiati con proteine G, determinando l’attivazione o l’inibizione dell’adenilato ciclasi. Honokiolo e magnololo dimostrerebbero di agire nel normalizzare le anomalie biochimiche nella serotonina cerebrale e nei suoi metaboliti modulando inoltre i livelli serici di corticosterone e l’attività dell’adenilato ciclasi piastrinico tramite up-regolazione del percorso dell’adenosina monofosfato ciclico. [11,33] In donne in menopausa, l’aggiunta di estratto di corteccia di Magnolia ad isoflavoni, lattobacilli, calcio e la vitamina D3 ha indotto effetti positivi su insonnia, irritabilità, ansia, umore depresso, astenia e perdita di libido; gli eventi avversi erano comparabili nel trattamento (334 donne) e nei gruppi di controllo (300 donne). [62] In uno studio simile in donne in menopausa l’estratto di magnolia associato al magnesio ha alleviato la sintomatologia psicoaffettiva e disturbi del sonno. [63]

Tradizionalmente gli estratti di corteccia di Magnolia sono ritenuti molto utili come stabilizzatori della qualità del sonno ed in generale, negli studi clinici disponibili, tutti coloro che hanno assunto magnolia hanno dichiarato di dormire meglio. [28] Gli effetti sedativi della Magnolia (Magnololo e Honokiolo) furono scientificamente notati per la prima volta nel 1983, quando furono osservati effetti ansiolitici e rilassanti negli animali trattati con Magnolia Officinalis. [68] Sembra che il magnololo possa aumentare il tempo di sonno indotto da fenobarbital (0,2 mg / kg di assunzione orale) [69] e le iniezioni intraperitoneali di 5-25 mg / kg di magnololo possono indurre il sonno (ridurre la latenza del sonno, aumentare la durata del sonno REM e non REM) tramite interazione con il recettore GABAA, poiché il blocco di questo recettore ne abolisce gli effetti. [70] La sedazione è stata osservata anche con magnololo isolato e sembra aumentare il sonno indotto da fenobarbital a una dose molto bassa che è facilmente ottenibile con gli integratori. Nei test sui ratti questi effetti si verificano normalmente nel momento del riposo e del sonno fisiologico giornaliero e non in condizioni di sonno indotto, per questi motivi l’estratto di corteccia di Magnolia viene ritenuto un aiuto al passaggio al sonno fisiologico. Negli studi che valutano la locomozione come effetto collaterale (gli agonisti del GABAA tendono a indurre sonnolenza in momenti impropri come effetto collaterale), l’ingestione orale di 4-O-metilonokiolo sufficiente a causare ansiolisi, non compromette la locomozione. [71] Nei modelli di studio in cui il sonno non viene indotto sperimentalmente ma nel caso di sonno fisiologico i neolignani contenuti nella corteccia della magnolia officinalis non sembrano causare effetti collaterali simili ai sedativi.

Razionali nel trattamento dei disturbi tensivi gastrointestinali

Le malattie del tratto gastrointestinale sono molto comuni e varia, compresa la sindrome dell’intestino irritabile, la dispepsia funzionale, dolore addominale, gonfiore addominale, nausea, vomito, diarrea, costipazione, ecc., che hanno un effetto sostanziale sulla qualità della vita e sui costi dell’assistenza sanitaria. [34] Per molti di questi disturbi, in assenza di altre cause accertate, sono ritenute cause prevalenti le condizioni d’ansia pre-patologiche e lo stress. Magnolia officinalis è comunemente utilizzata nella medicina tradizionale cinese per il trattamento di tali disturbi gastrointestinali grazie al significativo effetto antispasmodico che ne deriva dal rilassamento della muscolatura liscia del tratto GI. [11,35] Tra i vari fattori regolatori che modulano la motilità della muscolatura liscia nel tratto gastrointestinale, acetilcolina e serotonina (5-idrossitriptamina, 5-HT) sono considerati i principali neurotrasmettitori. Nelle evidenze farmacologiche il magnololo e l’honokiolo dimostrano di inibire significativamente la contrattilità di strisce isolate del fondo gastrico di ratti trattati con acetilcolina o serotonina e dell’ ileo isolato in cavie trattate con ACH o CaCl2; entrambi si comportano come antagonisti muscarinici non competitivi. Il magnololo e l’honokiolo dimostrano di inibire le contrazioni indotte mediante acetilcolina (in terreno privo di Ca2 +) e le contrazioni indotte da acetilcolina dipendenti da Ca2 + extracellulare; questo effetto, che dimostra una capacità della corteccia di Magnolia di blocco dei meccanismi correlati al Ca2 +, viene ritenuto anche alla base degli effetti antiasmatici. [23,35,36,37,38] Anche gli alcaloidi contenuti nella corteccia di Magnolia possono contribuire agli effetti antispastici che tuttavia, nel caso di uso in forma di decotto, si verificano solo ad alti dosaggi come dimostrato dall’uso tradizionale per alleviare gli spasmi dei bronchioli e gli spasmi intestinali. Uno specifico alcaloide contenuto nella corteccia di Magnolia cioè il “Magnocurarine” è stato molto studiato come potenziale farmaco rilassante muscolare in Giappone. [18]

Razionali dell’ attività terapeutica nell’asma

L’asma è una malattia cronica caratterizzata da attacchi ricorrenti di mancanza di respiro e respiro sibilante, che variano in gravità e frequenza da persona a persona (WHO, 2016). Secondo le stime dell’OMS, 235 milioni di persone soffrono di asma, con prevalenza comprese tra l’1% e il 18% in tutti i paesi. Inoltre, rappresenta uno dei più diffusi condizioni croniche tra i bambini e causa grandi oneri finanziari oltre che gravi conseguenze sulla salute e compromettendo la qualità della vita. [39] Le cause dell’asma non sono completamente comprese e la patologia non può essere curata, ma un’appropriata gestione può controllare il disturbo. [40] In Cina e in tutta l’Asia diversi fattori socio-culturali condizionano la fiducia nella medicina occidentale e sui corticosteroidi, con conseguente non aderenza a trattamenti convenzionali e favoriscono il ricorso ai rimedi medicinali tradizionali a base di erbe. [41] Per esempio, il Saiboku-To, una miscela giapponese di dieci diversi estratti di erbe che includono Magnolia officinalis, è stato studiato per evitare la dipendenza dai corticosteroidi nell’asma grave e per ridurre i dosaggi di corticosteroidi. Questa medicina a base di erbe è anche nota per il suo generale utilizzo nell’asma bronchiale [11] e nel sistema medicinale tradizionale cinese “Houpo” (corteccia di M. obovata e / o M. officinalis), è ampiamente utilizzata per il trattamento della costrizione toracica e dell’asma. [42] Homma et al. (1993) [43] hanno suggerito che il magnololo, come inibitore della 11β-idrossisteroide deidrogenasi, e coinvolgendo la proliferazione dei linfociti T, potrebbe essere il responsabile dell’effetto terapeutico del Saiboku-To con conseguente riduzione di dosaggio di corticosteroidi. Gli effetti della Magnolia sull’asma sono di due tipi: (1) Magnolia officinalis inibisce la blastogenesi dei linfociti umani, in vitro, in modo dose-dipendente. L’effetto anti-asmatico viene ricondotto alla soppressione della reazione allergica di tipo IV (linfociti-mediata) [11] (2) gli estratti di Magnolia inducono la broncodilatazione attraverso rilassamento muscolare dipendente da effetto antagonista del Ca2 + effetto che dipende principalmente dal magnololo e dall’onokiolo. Inoltre, alcaloidi come la (R)-coclaurina e la (S)-la reticolina inibiscono la contrazione muscolare indotta dall’acetilcolina. [11,42] Gli effetti di honokiolo e magnololo sulle risposte contrattili muscolari e sulla mobilizzazione intracellulare di Ca2 + sono stati studiati nell’utero di ratto non gravido; entrambi i lignani (a concentrazioni 1–100 μmol / L) si sono dimostrati inibitori degli agonisti spontanei e uterotonici (carbacholo, PGF-2α e ossitocina) in modo dipendente dalla concentrazione. Il tasso di inibizione dell’onokiolo sulle contrazioni spontanee sembrava essere più lento di quello indotto dal magnololo. [36] In un studio non comparativo, come terapia aggiuntiva, in 148 pazienti con asma da lieve a moderata che usavano per inalazione corticosteroidi, un estratto di corteccia e fiori di Magnolia aveva dimostrato un effetto benefico sul controllo dell’asma. [64]

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Ezzat, Shahira M., et al.

La newsletter in breve

Lo stagionale ripresentarsi delle sintomatologie da raffreddamento in questo periodo dell’anno offre lo spunto per un focus di approfondimento sulla tradizionale efficienza di Zenzero e Ravintsara nel sostenere la funzionalità respiratoria. Queste due piante medicinali, soprattutto nella loro forma estrattiva di olio essenziale, possono risolvere più velocemente questi classici disturbi a cui si può andare incontro ad ogni età, e in ogni periodo dell’anno, ma che sono classicamente più diffusi durante l’autunno e l’inverno.

Gli oli essenziali rappresentano la forma d’estrazione, da piante medicinali, più concentrata dei fitocomplessi e si caratterizzano per essere una miscela di più molecole biologicamente attive che possono esercitare più effetti farmacologici su bersagli multipli.

Gli oli essenziali di Zenzero e Ravintsara vantano una lunga tradizione d’uso a sostegno della funzionalità delle alte vie aeree ed in particolare nel coadiuvare l’organismo in un rapida risoluzione dei classici sintomi pre-acuti tipici delle malattie da raffreddamento. Questa specifica indicazione d’uso deriva prevalentemente dalla loro complessa azione antinfiammatoria e analgesica, che si accompagna a significativi effetti decongestionanti, balsamici, secretolitici oltre che da effetti antivirali e antibatterici che risultano utili per contrastare la replicazione e la diffusione nell’organismo dei patogeni virali e batterici che comunemente causano le malattie da raffreddamento.

Questi effetti sono stati osservati sia attraverso somministrazione orale sia, in parte, per somministrazione inalatoria.

Per tali motivi questi due oli essenziali, quando impiegati al presentarsi dei disturbi, possono rappresentare un primo trattamento coadiuvante e lenitivo dei sintomi, per accelerare la guarigione e, se periodicamente assunti nel periodo invernale, per una pronta “protezione attiva” nei confronti degli effetti pro-infiammatori del freddo e delle comuni infezioni virali e batteriche stagionali.

Nelle forme acute gli oli essenziali di Zenzero e Ravintsara, come ad esempio quelli di Tea tree, Ravensara aromatica, Eucalipto (in genere tutti gli oli essenziali contenenti elevati quantitativi di ossidi terpenici come il 1,8-cineolo) possono inoltre essere impiegati con sicurezza, durante l’assunzione di farmaci, come coadiuvanti additivi di effetti antinfiammatori, decongestionanti, balsamici e, se inalati, rilassanti.

La specificità antinfiammatoria degli oli essenziali di Zenzero e Ravintsara nelle flogosi stagionali delle alte vie aeree dipende dalla loro capacità di contrastare l’irritazione a carico delle mucose e la tipica dolenzia di gola, agendo sull’infiammazione e sul dolore in modo complesso a più livelli; questi due oli essenziali infatti dimostrano di combattere l’infiammazione in modo equilibrato contrastando gli effetti infiammatori dei metaboliti dell’acido arachidonico sia COX che LOX dipendenti (prostaglandine-leucotrieni); questo significativo effetto tuttavia non risulta esclusivo e prevalente rispetto alla capacità anche di inibire in modo significativo l’espressione delle principali citochine coinvolte nei processi infiammatori (TNF-α, IL-6, IL-1α, IL-1β, INFr, MCP-1, MIP, RANTES) come comunemente avviene per le fonti naturali di terpeni e terpenoidi. Per questo motivo questi due oli essenziali vengono apprezzati anche da soli per la prima sintomatologia, o in associazione ai farmaci in fase acuta delle malattie da raffreddamento, per un effetto antinfiammatorio e antiedemigeno completo e anche per il loro effetto analgesico ricondotto anche a specifiche azioni centrali oltre che a quelle periferiche.

L’intrinseco meccanismo d’azione antinfiammatorio e analgesico di questi due oli essenziali, che agiscono su più obiettivi dei processi flogistici, ne spiega la significatività d’effetto già a basi dosaggi ed il vantaggio della buona tollerabilità gastrica. Gli oli essenziali di Zenzero e Ravintsara infatti, poiché risultano attivi già a dosaggi bassi e poiché evitano una prevalente ed esclusiva inibizione della produzione dei metaboliti infiammatori dell’acido arachidonico, non inducono fenomeni gastro-lesivi, in particolare quando l’olio essenziale di Ravintsara e di Zenzero sono combinati tra loro, poiché lo Zenzero esercita anche contemporanei effetti gastroprotettori.

L’attività antinfiammatoria degli oli essenziali di Zenzero e Ravintsara in area respiratoria è stata studiata in più modelli di infiammazione acuta e cronica e ne convalida il loro ampio uso tradizionale come antinfiammatori e coadiuvanti specifici della funzionalità delle vie respiratorie.

La newsletter propone una breve panoramica della specificità dei meccanismi antinfiammatori esercitati dagli oli essenziali di Zenzero e Ravintsara nelle malattie da raffreddamento, risultando utili, da soli o in combinazione, nel contrastare in modo completo le comuni manifestazioni infiammatorie a carico delle alte vie aeree consentendone una più rapida risoluzione dei sintomi. Questi due oli essenziali, grazie a moderne tecnologie farmaceutiche, possono essere impiegati in completa sicurezza, anche per via orale.

La newsletter segnala inoltre un approfondito e recente articolo scientifico sui meccanismi di attività antiinfiammatoria dello Zenzero concentrandosi in particolare sull’attività anti COX e di inibizione delle principali citochine infiammatorie.

Le fitomedicine nelle malattie da raffreddamento

Premesso che nelle sintomatologie acute gli integratori naturali non devono mai essere percepiti come sostitutivi dei farmaci, ma a questi possono eventualmente essere complementari per migliorare la gestione terapeutica (ad es. con funzione additiva antinfiammatoria, antiossidante, anti infettiva, balsamica, tonica), nei disturbi funzionali delle alte vie respiratorie gli integratori naturali, quando specifici, possono rappresentare un “primo approccio” utile per affiancarsi alla fisiologica efficienza del sistema immunitario nel reagire più prontamente portando alla risoluzione dei sintomi più rapidamente.

Le malattie da raffreddamento provocano sintomi comuni come sensazione di naso chiuso, riduzione dell’olfatto, secrezione nasale, frequenti starnuti, lacrimazione, mal di gola, tosse, difficoltà nella respirazione, sensazione di indolenzimento, mal di testa e talvolta un lieve aumento della temperatura corporea, in ogni caso le malattie da raffreddamento, pur nel loro inquadramento funzionale, non devono mai essere sottovalutate e trascurate per evitare complicazioni, tanto che, quando questi sintomi si manifestano con maggiore intensità, viene raccomandato al paziente di rimanere a casa per qualche giorno per evitare possibili ed eventuali complicazioni quali otiti, tracheiti e bronchiti.

Come noto per la gestione delle malattie da raffreddamento la disponibilità di farmaci di sintesi anche da automedicazione è molto vasta ma negli ultimi decenni è cresciuto largamente anche l’impiego di specifici integratori e preparati fito-medicinali, utili per alleviare queste sintomatologie e accelerarne la guarigione ed anche per finalità protettive in soggetti più deboli o a rischio.

Il crescente orientamento clinico di Medici di medicina generale e Pediatri e la crescente preferenza dei pazienti nello scegliere, quando indicati, prodotti naturali, ha interessato negli ultimi anni anche il segmento degli specifici integratori naturali per la funzionalità delle alte vie respiratorie; questo fenomeno non risponde solo a nuovi fattori socio-culturali che influenzano prescrittori e pazienti ma risponde anche a oggettive caratteristiche vantaggiose che questi preparati offrono e cioè la loro generale sicurezza d’uso e buona tollerabilità, una buona capacità coadiuvante nella risoluzione delle sintomatologie più comuni; questi preparati vengono inoltre apprezzati perché offrono funzioni multiple (fatto comune già per i singoli fitocomplessi di molte piante medicinali) come quelle antinfiammatorie, analgesiche, decongestionanti, antitussive, fluidificanti del possibile catarro, antisettiche antibatteriche e antivirali; il profilo “multitasking” che in genera caratterizza questi preparati li rende inoltre economicamente convenienti.

La moderna visione clinica inquadra correttamente i preparati naturali per la funzionalità delle alte vie aeree come “coadiuvanti” o “complementari” e per la valutazione della loro efficacia è oggi disponibile un consistente numero di studi scientifici anche sugli integratori “finiti” e inoltre è disponibile un numero più che vasto di studi analoghi di ricerca condotti sui singoli officinali e le sostanze naturali che normalmente sono contenute nei prodotti finiti; un ulteriore elemento da tenere in considerazione a favore del potenziale terapeutico di questi moderni preparati per la funzionalità delle alte vie aeree, è il fatto che, in molti casi, le piante medicinali in essi contenute (es. Ravintsara, Zenzero, Tea tree, Echinacea, Aloe, etc.) sono le stesse che sono state impiegate come farmaci nella pratica clinica convenzionale fino agli inizi del ‘900 e per questo motivo si ritrovavano nelle farmacie, nelle farmacopee ufficiali e nelle prescrizioni mediche galeniche.

A differenza dell’influenza le malattie da raffreddamento sono in genere causate da comuni agenti virali e batterici in correlazione ad uno stato di irritazione e infiammazione dei tessuti che colpiscono e quindi in questi casi possono risultare molto utili sostanze naturali dalle specifiche capacità antinfiammatorie e analgesiche che esercitino un’azione lenitiva sulle mucose irritate e, come nel caso di molti oli essenziali, queste capacità antinfiammatorie sono associate a significativi effetti antimicrobici. In queste situazioni inoltre deve essere anche ricordata l’utilità dell’assunzione di sostanze che possano rinforzare la risposta del sistema immunitario primariamente con la dieta (es. vitamine) o attraverso l’assunzione di specifici integratori naturali a base di piante medicinali adattogene e immunomodulanti.

L’olio essenziale di Ravintsara

Come quello di Zenzero, tra gli oli essenziali, risulta tra quelli di maggior interesse come coadiuvante antinfiammatorio nel trattamento dei disturbi da raffreddamento ed in generale per sostenere la funzionalità delle alte vie aeree poiché associa potenti effetti antimicrobici a potenti effetti antinfiammatori, decongestionanti e mucolitici; per questi motivi è stato largamente impiegato anche in occidente dalla grande scuola d’aromaterapia francese. [20]

L’olio di Ravintsara può essere somministrato in modi diversi ed anche per via orale in apposite formulazioni.

L’olio essenziale di Ravintsara, analogamente all’olio essenziale di Zenzero, offre il vantaggio di agire sulle tipiche manifestazioni infiammatorie a carico delle alte vie aeree con un effetto completo riconducibile a meccanismi multipli di inibizione della produzione sia dei metaboliti dell’acido arachidonico COX e LOX dipendenti sia di inibizione dell’espressione delle principali citochine coinvolte nei processi infiammatori.

La Ravintsara (Cinnamomum camphora L. (J) Presl – CT-cineolo) è uno specifico genere della pianta della Canfora che cresce e viene coltivato per scopi medicinali in Madagascar e possiede bio-caratteristiche diverse rispetto agli estratti dalle piante di Canfora che crescono in Cina, Giappone, Taiwan, Corea e Vietnam. La principale differenza nei fitocomplessi delle due specie consta nel fatto che nel fitocomplesso di Ravintsara è molto elevata la percentuale del benefico 1,8-cineolo (40/50%) mentre non si trova praticamente il linalolo che è il precursore della canfora che può essere tossica. [21,22]

L’olio essenziale di Ravintsara è rappresentato da una miscela di più chemiotipi quali ossidi terpenici (1,8- cineolo 50- 65%), monoterpeni (sabinene 8-16%, α-pinene 4%, β-pinene 4%, mircene, E-β-ocimene, α-terpinene, γ-terpinene); monoterpenoli (α-terpineolo 5–11%, terpinen-4-olo, linalolo); sesquiterpeni (3-6%:α-umulene,β-cariofillene, biciclogermacrene. [22]

Nell’olio essenziale di Ravintsara ritroviamo quindi specie terpeniche (principalmente ossidi terpenici e monoterpeni) a cui vengono attribuite, nella letteratura scientifica, diverse attività farmacologiche tra cui le potenti azioni antiinfiammatorie, decongestionanti respiratorie e linfatiche, oltre a quelle toniche e stimolanti generali dell’organismo, per stimolazione cortico-surrenale. I sesquiterpeni sono invece contenuti, nell’olio essenziale di Ravintsara, in quantità molto inferiore; ad essi vengono attribuite capacità di agire sul sistema nervoso centrale con effetti ipotensivi, sedativi, rilassanti ed antidolorifici. [23,24,25,26,27]

Le generali capacità antinfiammatorie, decongestionanti, mucolitiche e antimicrobiche dell’olio essenziale di Ravintsara vengono convenzionalmente attribuite al suo elevato contenuto in 1,8-cineolo ma in generale tutte le specie terpeniche contenute in Ravintsara dimostrano di possedere proprietà di natura decongestionante e mucolitica e antinfiammatoria [30]; per questi motivi è affermabile che la capacità dell’olio essenziale di Ravintsara di fluidificare le secrezioni bronchiali dipendano dall’insieme delle specie molecolari in esso contenute ed in particolare dal 1,8 – cineolo che dimostra anche una specifica capacità di stimolare le ghiandole mucipare e l’attività ciliomotrice della mucosa dell’albero respiratorio. [28,29,30,31]

L’olio essenziale di Ravintsara viene ritenuto in natura una delle maggiori fonti naturali di 1,8-cineolo (50- 65%).

Il 1,8-cineolo (comunemente conosciuto come eucaliptolo) è un ossido terpenico che si può ritrovare in molte piante medicinali (Eucalipto, Salvia, Menta, Ravintsara, Tea tree, etc.) e risulta tradizionalmente indicato per trattare i comuni disturbi delle alte vie aeree ma anche nei disturbi ostruttivi cronici delle vie aeree principalmente per le note proprietà secretolitiche. [32]

Il meccanismo d’azione antinfiammatorio del 1,8-cineolo è ben sintetizzato in uno studio clinico progettato per indagare l’effetto di questa sostanza sul metabolismo dell’acido arachidonico (AA) nei monociti del sangue di pazienti con asma bronchiale. Nei due gruppi dello studio (gruppo di pazienti con asma e gruppo di volontari sani) è stata misurata la produzione dei metaboliti rappresentativi dell’AA cioè LTB4 (leucotriene) e PGE2 (prostaglandina) su monociti isolati prima del trattamento (3 x 200 mg / giorno), al quarto giorno dall’inizio del trattamento e quattro giorni dopo il termine del trattamento. Dallo studio è emerso che la produzione di LTB4 e PGE2 dai monociti risultava significativamente inibita già al giorno 4 del trattamento sia nel gruppo di pazienti con asma bronchiale (p = 0,1) sia nel gruppo dei volontari sani. In conclusione lo studio ha dimostrato che il 1,8-cineolo riducendo sia LTB4 sia PGE2, inibisce entrambe le vie del metabolismo dell’acido arachidonico e che l’1,8-cineolo è adatto nel trattamento dell’asma bronchiale. [33]

Un recentissimo articolo dello stesso Autore (2020) si è focalizzato ulteriormente gli effetti antinfiammatori del 1,8-cineolo, chiarendone ulteriormente anche gli effetti antiossidanti, broncodilatatori, antivirali e antimicrobici. Lo studio convalida l’efficienza pro-respiratoria del 1,8-cineolo chiarendo che i suoi principali meccanismi protettivi antivirali, antinfiammatori e mucolitici derivano dall’induzione del fattore di regolazione dell’interferone 3 (IRF3), dal controllo del fattore nucleare kappa-potenziatore delle catene leggere delle cellule B attivate (NF-κB) unitamente alla diminuzione dei geni della mucina (MUC2, MUC19). In monociti umani normali è stata dimostrata l’inibizione diretta dell’ipersecrezione di muco mediata da specie reattive dell’ossigeno (ROS) e l’inibizione della resistenza agli steroidi che inducono superossidi (O2 · -) e perossidi di idrogeno pro-infiammatori (H2O2) con un conseguente controllo parziale della superossido dismutasi (SOD), che metabolizza enzimaticamente O2 · – in H2O2. Per inibizione di NF-κB, il 1,8-cineolo, a concentrazioni plasmatiche rilevanti (1,5 µg / ml), dimostra di inibire fortemente e significativamente le normali citochine stimolate dal lipopolisaccaride monocitario umano (LPS) che sono rilevanti per l’esacerbazione del fattore di necrosi tumorale alfa (TNFα), dell’interleuchina (IL) -1β e dell’infiammazione sistemica (IL-6, IL-8). Gli agenti infettivi e la noxa ambientale hanno accesso al sistema immunitario attraverso TNFα e IL-1β con induzione di disturbi di bronchite ed esacerbazioni di broncopneumopatia cronica ostruttiva (COPD), asma e asma-COPD sovrapposte. Nei linfociti di donatori umani sani, il 1,8-cineolo ha inibito TNFα, IL-1β, IL-4 e IL-5 e ha dimostrato capacità di controllo dell’infiammazione di tipo Th1 / 2. Il 1,8-cineolo a livelli plasmatici rilevanti ha aumentato in modo additivo, in vitro, l’efficacia di farmaci per via inalatoria come la budesonide (BUD) e budesonide + formoterolo. Sulla base dei dati preclinici, di studi precedenti controllati randomizzati con terapia aggiuntiva di 1,8-cineolo (3 × 200 mg / die) per 6 mesi hanno mostrato un miglioramento dell’asma mediante un significativo miglioramento della funzionalità polmonare, dell’asma notturna e nei punteggi della qualità della vita punteggi e nella diminuzione delle riacutizzazioni della BPCO (-38,5%) durante l’inverno. Lo studio suggerisce che il 1,8 cineolo può essere considerato un utile coadiuvante come agente terapeutico per la protezione e il controllo delle malattie infiammatorie delle vie aeree. [34]

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J. Med. Plants 5 (2017): 50-56.

Pulipati, Sowjanya, et al.

La newsletter

La terapia delle cistiti rappresenta un problema molto frequente nella pratica clinica e la natura ricorrente di alcune di esse in molti pazienti pone la necessità di limitare allo stretto necessario l’impiego degli antibiotici che risultano la scelta di prima linea in acuto. Se da un lato gli antibiotici risultano di fatto inevitabili in acuto, il trattamento preventivo di forme sub-acute e ricorrenti può essere oggi affrontato anche ricorrendo alle numerosissime formulazioni nutraceutiche che offrono soluzioni anche molto diverse ed efficaci.

Prendendo spunto dall’articolo in evidenza, pubblicato da Journal of Medicinal Plants Research nel 2017, proponiamo in questa newsletter una sintesi dei razionali di effetto di diverse piante medicinali tradizionalmente impiegate per il benessere delle vie urinarie ed analogamente di alcuni oli essenziali che, singolarmente o in associazione tra loro, rappresentano a loro volta un possibile approccio alternativo per la prevenzione delle infezioni ricorrenti delle vie urinarie inferiori. La newsletter tratta anche dei generali meccanismi antibiotico simili degli oli essenziali.

Il problema

Le infezioni del tratto urinario (IVU: Infezioni delle Vie Urinarie) sono una malattia molto frequente nelle donne (in rapporto 1:8  uomini/donne) che può colpire le persone per tutta la loro durata della vita. Le infezioni del tratto urinario sono causate da batteri patogeni come ad esempio Escherichia coli, Staphylococcus saprophyticus, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis e funghi come Candida albicans. Nella pratica clinica gli antibiotici vengono ritenuti i farmaci indicati per trattare le IVU ma non rappresentano una soluzione ideale. L’uso di antibiotici infatti agisce negativamente sulla flora batterica positiva che è ritenuta fondamentale per un sistema immunitario perfettamente funzionante. L’uso di antibiotici in alta percentuale incide nell’aumentare i ceppi batterici resistenti e diminuisce l’efficienza degli antibiotici stessi. Se da un lato quindi l’uso giudizioso degli antibiotici si dimostra l’approccio farmacologico indicato anche l’impiego di agenti antimicrobici naturali può risultare come un vantaggioso e sicuro rimedio coadiuvante per trattare le infezioni del tratto urinario, senza aumentare il rischio di resistenza agli antibiotici. [1]

Questi preparati, molto diffusi nella moderna nutraceutica come integratori naturali, sfruttano anche gli effetti di alcune piante medicinali, che agiscono con meccanismi molto diversi tra loro, ed anche gli oli essenziali da esse concentrati e ottenuti, possono agire positivamente in prevenzione e nel trattamento coadiuvante delle sintomatologie ricorrenti sub acute delle vie urinarie inferiori mentre, per alcune motivazioni di seguito esposte, l’uso di soli prodotti naturali in presenza di sintomatologia acuta delle basse vie urinarie dovrebbe essere considerato con molta prudenza; nelle evidenze cliniche infatti i preparati “naturali” (nei dosaggi normalmente proposti negli integratori naturali) non dimostrano di uguagliare la potenza e la capacità di contrasto/eradicazione batterica degli antibiotici convenzionali di prima scelta che non sempre risultano completamente efficaci. La presenza di patogeni microbici nel tratto urinario può generare comunemente infezione (con sintomi associati) del tratto urinario inferiore (cistiti ricorrenti) ma più gravemente anche di quello superiore (polinefrite) anche per la possibile migrazione ascendente di patogeni non efficacemente contrastati (o più difficilmente eradicati) e quest’ultima condizione è frequente; è quindi da tenere in primaria considerazione che un’infezione del tratto urinario possa coinvolgere qualsiasi parte del nostro sistema urinario come reni, ureteri, vescica e uretra. [1]

Esistono infatti notoriamente due tipi di infezioni del tratto urinario e cioè: le infezioni del tratto urinario inferiore (comuni e/o ricorrenti, cistite, prostatite e l’uretrite) e le infezioni del tratto urinario superiore (pielonefrite: infezione del rene che di solito è il risultato di un’infezione che si è diffusa dal tratto urinario o da un’ostruzione nel tratto urinario; pielonefrite acuta: infezione di uno/entrambi i reni, a volte anche del tratto inferiore con piuria e febbre; la pielonefrite cronica: particolare tipo di patologia renale che potrebbe non essere dovuta a infezione). Le infezioni del tratto urinario (UTI) superiore e inferiore sono ulteriormente suddivise in: complicate (infezione del tratto urinario con anomalie funzionali o strutturali ad esempio in presenza di cateteri e calcoli renali, con fattori predisponenti dell’ospite come età, cateterismo, diabete mellito, lesioni del midollo spinale che causano complicate IVU; di solito sono cistiti di lunga durata e/o emorragiche); e semplici (infezione strutturale e del tratto urinario neurologicamente normale; cistite semplice di breve durata di 1-5 giorni).[1]

Le infezioni del tratto urinario di solito si sviluppano prima nel tratto urinario inferiore (uretra, vescica). Se queste le infezioni non vengono adeguatamente trattate (riproponendo le riflessioni sull’uso di soli prodotti naturali in presenza di sintomatologie acute), possono progredire verso il tratto urinario superiore (ureteri, reni). Esistono infatti due importanti percorsi attraverso i quali i batteri possono invadere e diffondersi nel tratto urinario: la via ascendente e le vie ematogene; l’infezione ascendente è la via di infezione più comune quando nelle donne si sviluppano infezioni del tratto urinario dovuti ad uropatogeni della flora fecale che colonizzano l’introito vaginale e modificano la normale flora batterica (difterite, lattobacilli, coagulasi negativi stafilococchi e specie streptococciche). La colonizzazione dell’introito vaginale da parte di E. coli sembra essere uno dei primi passi critici nella patogenesi delle UTI sia acute che ricorrenti; la maggior parte degli uropatogeni ha origine nella flora del retto ed entra nella vescica attraverso l’uretra. [1]

Tra i microbi che causano infezione del tratto urinario l’Escherichia coli è uno dei patogeni più comuni causanti UTI, seguito da Staphylococcus saprophyticus. [2]

Altri agenti patogeni come Proteus mirabilis, Klebsiella pneumoniae ed Enterococcus faecalis sono anche comunemente causa di IVU non complicate e complicate. [3]

I sintomi di un’infezione del tratto urinario possono dipendere dall’età, genere, presenza di un catetere e da quale parte del tratto urinario è stato infettato. I sintomi più comuni di infezione del tratto urinario includono:[4-7] forte e frequente bisogno di urinare, urina torbida, con sangue o forte odore, dolore o sensazione di bruciore durante la minzione, urina con sangue o pus, nausea e vomito, dolori muscolari e dolori addominali, febbre. Le donne hanno un rischio maggiore di sviluppare un’infezione del tratto urinario rispetto agli uomini. È comune tra le donne di tutte le fasce d’età e l’incidenza e la prevalenza aumentano con l’età. [8,9]

L’incidenza di infezione nelle femmine aumenta direttamente con l’attività sessuale e la gravidanza. La maggior parte delle donne avrà una storia di incidenza di IVU nella loro vita e il rischio di aumenti di insorgenza in postmenopausa. [10,11]

Data la delicatezza di questo contesto quindi la scelta degli antibiotici non solo rimane di prima scelta ma anche quasi obbligata infatti le IVU sono di prassi trattate con antibiotici come raccomandato dalle linee guida primarie. Il trattamento con antibiotici mira a eradicare i batteri che causano l’infezione e la scelta del farmaco dipende dall’entità dell’infezione (complicata / semplice), dagli agenti patogeni e dai modelli di resistenza. Per questi motivi, in condizioni acute (in presenza di febbre e/o sanguinamento) di infezioni del tratto inferiore delle vie urinarie, il consiglio di trattamento con soli prodotti naturali è altamente controverso in mancanza di evidenze di una significativa o completa capacità di eliminazione/eradicazione dei patogeni; per contro i prodotti naturali possono essere altamente utili nella prevenzione della ricorrenza delle comuni infezioni delle basse vie urinarie e possono dimostrarsi utili coadiuvanti del trattamento farmacologico in acuto. Tra gli esempi di antibiotici per l’infezione del tratto urinario si annoverano: Trimetoprim/ sulfametossazolo, Fosfomicina, Nitrofurantoina, Ciprofloxacina, Levofloxacina, Cephalexin, Ceftriaxon, Azitromicina, Doxiciclina e normalmente vengono suddivisi in antibiotici per il trattamento empirico di IVU semplici in: antibiotici di prima linea (Trimetoprim o sulfametossazolo in comunità con tassi di resistenza per E. coli <20%, possibilmente limitando l’uso nelle donne che sono state trattate nei sei mesi precedenti poiché hanno maggiori probabilità di avere resistenza ai patogeni), antibiotici di seconda linea o per patogeni resistenti alla prima linea in comunità (Flurochinolonici: Ciprofloxacina, Levofloxacina, Norfloxacina, Ofloxacina). Gli antibiotici risultano la prima scelta di trattamento clinico ma determinano nella popolazione anche elevati tassi di resistenza che risulta aumentata nei confronti di vari antimicrobici e oltre un quarto dei ceppi di E.coli, che causano cistite acuta, sono resistenti all’amoxicillina e la resistenza ad altri farmaci come sulfametossazolo, cephalexin e co-trimoxazole si sta avvicinando agli stessi livelli; analogamente sta aumentando la resistenza ai flurochinolonici. [1]

I rimedi naturali nel trattamento preventivo e coadiuvante delle infezioni delle basse vie urinarie

La fitoterapia di molti sistemi medici tradizionali e la moderna scienza nutraceutica (integratori naturali) offrono numerose soluzioni per mantenere la salute del sistema urinario. Questi preparati offrono singoli effetti medicamentosi spesso diversi tra loro singoli o multipli tra i quali ad esempio quelli antimicrobici, diuretici ed antinfiammatori.

Tra le sostanze naturali tradizionalmente impiegate per la salute delle basse vie urinarie possono essere citate ad esempio l’aceto di mele (impedisce la proliferazione batterica) [12]; l’Ananas comosus L. (la Bromelina possiede proprietà antinfiammatorie che riducono i sintomi delle IVU) [1]; succo di Mirtillo nero (Vaccinium corymbosum che possiede proprietà batteriostatica utile nel trattamento di infezione del tratto urinario) [1]; Uva ursi (Arctostaphylos uva-ursi che è un’erba usata tradizionalmente per alcuni tipi di infezioni delle vie urinarie ma da non usare per periodi prolungati per effetti tossici) [1]; Tarassaco (Taraxacum che è un potente diuretico usato per risciacquare la vescica e alleviare i sintomi) [1]; Zea mays (ha proprietà lenitive, mucillaginose o demulcenti e calma la mucosa irritata ed ha anche un effetto diuretico) [1]; Equisetum arvense (viene utilizzata nella difficoltà di minzione accompagnata da sangue e forte dolore durante la minzione; possiede effetti diuretici e astringenti ed allevia anche il dolore nella sensazione di pienezza della vescica non alleviata dalla minzione) [1]; Althea officinalis (ha un effetto emolliente sulle mucose irritate del tratto urinario) [1]; Hydrastis canadensis (è un potente antibatterico e antinfiammatorio delle pareti del tratto urinario) [1]; Citrus paradisi (l’estratto del seme del frutto e della polpa agisce come antisettico naturale) [1]; Allium sativum (l’aglio è noto da tempo per proprietà antibatteriche e per la sua capacità di sopprimere l’infiammazione) [1]; Echinacea (l’Echinacea purpurea è riconosciuta da sempre come un antibiotico naturale e stimolatrice del sistema immunitario per superare l’infezione) [1]; Zinco (è uno dei principali micronutrienti che supporta il sistema immunitario e riduce l’infezione batterica per molti aspetti [13]); Vitamina C (che è un nutriente che combatte le infezioni [14]); Bicarbonato di sodio (che neutralizza l’acidità dell’urina e dona sollievo dal dolore. Previene la diffusione dell’infezione, è utile per prevenire le UTI ricorrenti); Acqua (in caso di infezione del tratto urinario bere molta acqua, da otto a dieci bicchieri di acqua in un giorno per urinare di più ed eliminare i batteri).[1]

Attualmente tra i preparati naturali più diffusi devono essere menzionati quelli a base di Mirtillo rosso (Vaccinium macrocarpon o Vacinnium oxycoccus) il cui succo è ritenuto un tradizionale rimedio per il trattamento delle infezioni del tratto urinario [1]; il concentrato di mirtilli rossi impedisce ai batteri E. coli di aderire alla superficie del tratto urinario riducendo l’incidenza di IVU ricorrenti grazie ad una proantocianidina-flavonoide che ha effetto antibatterico. Il mirtillo rosso aiuta a regolare il pH delle urine ed allevia il disagio durante la minzione attivando anche i macrofagi (rinforzando il sistema immunitario) per migliorare la guarigione delle ferite e ridurre infiammazione [15]; questi estratti riducono il rischio di batteriuria asintomatica. [16]

La società canadese degli ostetrici e ginecologi raccomanda prodotti a base di mirtillo rosso per prevenire le infezioni del tratto urinario ricorrenti. [1]

Gli oli essenziali come “antibiotici naturali”

Gli oli essenziali ottenuti da alcune piante medicinali rappresentano un ulteriore strumento nel trattamento coadiuvante e nella prevenzione delle infezioni ricorrenti della basse vie urinarie. Gli oli essenziali, di cui si conoscono le MIC nei confronti di numerosissimi patogeni, hanno il vantaggio generale di agire, già singolarmente o in associazione tra loro, ad ampio spettro. Come noto gli oli essenziali sono miscele (alcoli, chetoni, aldeidi, composti fenolici, terpenoidi) concentrate e complesse di potenti fitochimici che esercitano effetti medicamentosi noti da secoli. [17]

Essi offrono effetti medicamentosi multipli di varia natura da quelli “centrali” quando inalati a quelli antivirali, antibatterici, antimicotici ed antinfiammatori oltre che balsamici, decongestionanti e mucolitici. Si deve principalmente agli effetti antibatterici, antifungini e antinfiammatori il razionale del possibile impiego anche degli oli essenziali nel trattamento delle UTI nei confronti delle quali esercitano significativi effetti valutati anche in ambiente ospedaliero. In generale, grazie alla complessità della loro composizione, gli oli essenziali agiscono con potenti effetti antibatterici nei confronti sia di patogeni aerobi che anaerobi aggredendo i patogeni con meccanismi antibiotico-simili multipli. E’ questo il motivo per il quale possono essere impiegati come efficaci soluzioni preventive nelle UTI. [17]

Come noto gli oli essenziali non possono essere somministrati puri ma devono essere sempre opportunamente diluiti e veicolati in altre sostanze anche quando somministrati per via topica e, a maggior ragione, per via orale; in questo caso la diluizione degli oli essenziali in una sostanza lipidica (generalmente un olio “vettore” es. mandorle dolci o anche oliva) consente di somministrare gli OE (nell’opportuno dosaggio) attraverso un veicolo lipidico (come tale digerito) che consente la somministrazione orale degli OE in assoluta sicurezza e l’assorbimento intestinale. Attualmente, per la somministrazione orale degli oli essenziali in completa sicurezza, la moderna ricerca farmaceutica applicata alla nutraceutica sfrutta un metodo molto sicuro che è quello di diluirli in un olio vettore e quindi di vaporizzare la miscela ottenuta sulla matrice di una compressa o di una capsula, asciugandola con aria immediatamente dopo, impiegando un atomizzatore. Questa tecnica farmaceutica chiamata “spray drying” consente una distribuzione omogenea degli oli essenziali “nebulizzati” sulla matrice evitando che questi possano giungere in forma liquida, e in dosaggio eccessivo, a contatto con le mucose. L’utilizzo degli oli essenziali come “antimicrobici” naturali ad esempio nella gestione della patologie delle alte vie aeree è noto sin dall’antichità e con le stesse finalità sono stati impiegati correntemente fino alla seconda guerra mondiale come ad esempio fece Jean Valnet (1920-1995), medico militare. [17]

I potenti effetti antimicrobici degli oli essenziali, tradizionalmente noti, sono oggi anche confermati dal loro studio come bioattivi, associati ad antibiotici di sintesi, utili a limitare il crescente fenomeno dell’antibiotico resistenza e in questi ultimi anni la ricerca scientifica si è molto concentrata nello studiare e confermare i meccanismi d’azione “antibiotici“ degli oli essenziali e delle sostanze in essi contenute. L’ampia letteratura scientifica disponibile suggerisce oggi che diversi oli essenziali si dimostrano significativamente efficaci nel contrastare comuni infezioni senza indurre fenomeni di resistenza o limitandoli notevolmente. Gli studi disponibili sono concordi nel concludere che gli oli essenziali (che sono miscele complesse di fitochimici) esercitino la loro potente attività antimicrobica inibendo o interagendo con più bersagli nella cellula [18,19]; questo aspetto spiegherebbe anche la capacità degli oli essenziali di agire ad ampio spettro su diversi ceppi batterici. Gli oli essenziali posseggono comunque effetti antimicrobici, non specifici, dovuti alla natura altamente lipofila della miscela dei componenti che consente il loro l’ingresso attraverso le membrane cellulari alterandone l’architettura strutturale e determinando la perdita di contenuto cellulare e conseguentemente morte del batterio. [20,21]

Ad esempio gli oli essenziali di Citrus sinensis (Arancio) e di Citrus bergamia (Bergamotto) sull’Enterococcus faecium e E. faecalis determinano cambiamenti sulla membrana batterica modificandone la permeabilità, riducendo il pH intracellulare, inducendo perdita del potenziale di membrana e una riduzione della concentrazione di ATP. [22]

Questi effetti vengono ricondotti all’alto contenuto negli oli essenziali di composti fenolici tra cui carvacrolo, timolo e eugenolo ed è accertato che i fenoli sono in grado di alterare le membrane cellulari per riduzione della forza proton motrice con una successiva diminuzione nella sintesi di ATP [23, 24]; la riduzione generale dei livelli di ATP ostacolerebbe necessariamente altri processi cellulari dipendenti dall’energia, inclusa la sintesi di enzimi e tossine [25]; in alcuni studi è stato dimostrato che l’esposizione al carvacrolo del Bacillus cereus ha determinato una significativa riduzione della quantità di tossine presenti nella diarrea. Il fatto che gli oli essenziali agiscano sui batteri a più livelli spiegherebbe il motivo per il quale gli oli essenziali posseggano un ampio spettro di attività ma sono sempre maggiori prove che gli oli essenziali possano agire anche su altri obiettivi cellulari specifici, variando a seconda degli organismi. La diversità negli oli essenziali dei singoli componenti ne spiegherebbe la specificità e diversità dei vari effetti. [17]

L’olio essenziale di arancio di Valencia spremuto a freddo si comporta su Staphylococcus aureus resistente alla meticillina (MRSA) come noti antibiotici (oxacillina, fosfomicina, imipenem e vancomicina) facendone ipotizzare un meccanismo d’azione simile [26]; l’olio dell’agrume quindi, sullo Staphylococcus aureus resistente alla meticillina, agirebbe anche con altri meccanismi specifici interferendo con la sintesi di peptidoglicani ed in generale con l’attività dell’autolisina; il coinvolgimento dell’autolisina da parte degli oli essenziali, era stato precedentemente ipotizzato (Carson et al.,2002) dimostrando che l’olio di Tea tree aveva indotto sui batteri il rilascio di enzimi autolitici della parete cellulare, portando alla lisi cellulare e alla morte del batterio. [26,27,28]

Gli oli essenziali esercitano attività diverse rispetto a vari microorganismi. Diversi studi dimostrano ad esempio che gli oli essenziali funzionano bene contro un buon numero di batteri Gram (+) mentre hanno un effetto moderato sugli organismi Gram (-) [29] che sarebbero intrinsecamente più resistenti agli effetti degli oli essenziali per la presenza della membrana esterna che rappresenterebbe un’ulteriore barriera di permeabilità. [30]

La suscettibilità di batteri Gram(-) agli oli essenziali può variare per genere e specie; ad esempio Aeromonas idrofila, un batterio Gram negativo comunemente presente nell’acqua, risulta altamente suscettibile agli effetti degli oli essenziali attraverso un meccanismo sconosciuto; l’Enterobacter aerogenes viene inibito dall’olio di cannella per l’interazione di quest’ultimo con vari aminoacidi (decarbossilasi) [31, 32]; in questi esempi, la differenza nella suscettibilità può essere dovuta alla presenza o assenza, nel batterio, dell’obiettivo specifico dell’olio essenziale rispetto ad altri batteri Gram positivi o Gram negativi. Diversi studi concludono che gli oli essenziali possono agire come antibatterici coinvolgendo il “quorum sensing”, la divisione cellulare, la sporulazione, le risposte allo stress e il coinvolgimento delle pompe di efflusso; molti batteri Gram positivi e negativi comunicano attraverso un complesso meccanismo noto come “quorum sensing” che governa la regolazione di varie funzioni cellulari che vanno dalla formazione di biofilm all’espressione di fattori di virulenza e di tossine [29]; gli oli essenziali interferirebbero con queste reti di comunicazione batteriche inibendo l’aggressione e l’invasione da parte di alcuni agenti patogeni; gli oli essenziali sfrutterebbero un percorso alternativo per lo sviluppo antimicrobico rispetto agli antibiotici di sintesi. [33,34]

L’interferenza con il “quorum sensing” è stata dimostrata per un numero di estratti vegetali, tra cui l’aglio, che ha portato a significativa inibizione dose dipendente della formazione di biofilm in P. aeruginosa. [35,36]

Il carvacrolo, un moterpene presente in molto oli essenziali, inibisce la formazione di biofilm in S. aureus e Salmonella enterica. La capacità degli oli essenziali di interferire con il “quorum sensing” e la formazione di biofilm rappresenterebbe oggi lo spunto per lo sviluppo di nuovi antibiotici; analogamente varrebbe per la capacità degli oli essenziali di interrompere la divisione cellulare e la sporulazione come osservato sui funghi filamentosi. L’olio di corteccia di cannella risulta altamente attivo contro l’Aspergillus niger riducendo la produzione di ife e spore e, in alcuni casi, con completa inibizione della crescita. In generale la ricerca scientifica aveva già stabilito una correlazione tra alcuni oli essenziali e la riduzione della crescita micotica, attraverso l’inibizione della sporulazione e della respirazione cellulare come per l’olio essenziale di cedro e di lavanda che inducono una significativa inibizione della sporulazione e della respirazione cellulare, con scarso effetto sulla crescita, mentre gli oli della corteccia di cannella e della citronella inibiscono la crescita micotica, con poco o nessun effetto sulla sporulazione o sulla respirazione cellulare. [37]

Gli effetti degli oli essenziali sulla respirazione cellulare, e più in generale la loro capacità di influenzare i processi cellulari dipendenti dall’energia come le “pompe di efflusso” batteriche, risultano di attuale interesse poiché queste vie sono responsabili della multi resistenza in un certo numero di batteri; i meccanismi di efflusso batterici sono responsabili della riduzione della suscettibilità di molti batteri Gram negativi a sostanze fitochimiche di origine vegetale e agli oli essenziali; nello specifico il falcarindiolo (nel Levisticum officinale) e il geraniolo (nell’Helicrysum italicum) dimostrano attività anti efflusso specialmente in combinazione con ciprofloxacina e cloramfenicolo, contro i batteri Gram negativi.[38,39]

Altre sostanze negli oli essenziali, come gli alcoli e le aldeidi, esercitano specifica attività antimicrobica; gli alcoli (in particolare quelli terpenici) dimostrano una significativa attività battericida contro una vasta gamma di microrganismi; questa attività battericida viene ricondotta ad una serie di meccanismi tra cui la denaturazione delle proteine, la disidratazione delle cellule batteriche o la solvatazione delle membrane delle cellule batteriche. [40,41]

Le aldeidi invece interferirebbero in una serie di reazioni (coinvolgendo il trasferimento di elettroni sui doppi legami tra atomi di carbonio con conseguente disposizione molecolare elettronegativa che comporta un’interferenza con un gran numero di reazioni biologiche del metabolismo centrale come la respirazione e ciclo del carbonio) comportando rapida morte cellulare.[41]

Così come nella pratica clinica corrente è documentata la sinergia tra antibiotici di sintesi in combinazioni specifiche (ad es. trimetoprim/sulfametossazolo; amoxicillina/clavulanato; piperacillina/ tazobactam) [42] esistono anche esempi di associazione di antibiotici di sintesi con oli essenziali; quando ad esempio gli antibiotici β-lattamici vengono combinati in vitro con la corilagina (un polifenolo derivato da Arctostaphylos uva ursi) viene osservata una riduzione delle resistenze e della MIC; sulla base di queste osservazioni viene ipotizzato che la corilagina possa interferire con il legame degli antibiotici β lattamici con l’enzima PBP2a determinando la reversione della resistenza [43]; alcune sostanze contenute nel tè verde hanno dimostrato effetti simili in modo dose dipendente e che suggerirebbero che queste sostanze agiscano su un bersaglio specifico. Il linalolo e l’α-terpineolo (da Melaleuca leucodendron) sinergizzano con ampicillina e kanamicina e totarolo, ferulenolo, e plumbagina dimostrano effetti additivi con isoniazide e rifampicina contro Mycobacterium tuberculosis; più nel dettaglio questa combinazione aumenta di 4 volte la potenza dell’isoniazide verso Mycobacterium tuberculosis [44]; un composto isolato dalle radici di Euclea natalensis ha diminuito le MIC da 4 a 6 volte dell’isoniazide e della rifampicina. [45]

La vastità degli effetti antimicrobici degli oli essenziali deriverebbe dalla necessità del mondo vegetale di produrre una elevata quantità di composti, come gli oli essenziali, per difendersi da molteplici aggressioni microbiche; per questo motivo gli oli essenziali sono rappresentati da numerosi composti che variano per potenza e spettro di attività sia individualmente sia come miscele; le piante infatti hanno bisogno di questa molteplicità di sostanze antibiotiche, considerando la variabilità di minacce microbiche incontrate nell’ambiente in cui crescono; nella pianta gli oli essenziali spesso inibiscono una vasta gamma di microbi per la sinergia tra i singoli componenti contro più bersagli batterici. [17]

Alcuni oli essenziali utili nelle UTI

L’uso tradizionale degli oli essenziali come antibatterici naturali risale ai primordi della storia della medicina a partire dal loro uso empirico nell’antico Egitto (dove gli oli essenziali erano conosciuti come sostanze “conservanti” e per questo motivo impiegati per anche per l’imbalsamazione) per giungere fino alla moderna aromaterapia e fitoterapia. Queste antiche conoscenze sono oggi riprese in moderne formulazioni nutraceutiche e dermocosmetiche correntemente impiegate per lenire disturbi respiratori, urinari e dermatologici. Gli oli essenziali utili nel trattamento delle UTI sono numerosi e ne citeremo di seguito alcuni concentrando l’attenzione in particolare sugli effetti di TTO (Tea tree oil da Melaleuca alternifolia Cheel.) e Zenzero (Zingiber officinale Rosc.). [17]

L’olio essenziale di Syzygium aromaticum (Chiodi di garofano) è molto noto per il trattamento antimicrobico delle infezioni come confermato nel suo storico impiego in odontoiatria; esso possiede attività antimicrobiche, antimicotiche, antivirali, analgesiche e pro-immunitarie. Risulta molto utile in combinazione con antibiotici per prevenire infezioni da lieviti e nella terapia delle UTI. Promuove rapidamente guarigione e riduce l’infiammazione causata dall’infezione. L’olio di chiodi di garofano possiede potenti capacità anti-infiammatorie per dare sollievo dal dolore. [46,47]

L’olio essenziale di Cinnamomum zeylanicum (Cannella) è conosciuto per i suoi effetti antinfiammatori, antiossidanti, antimicrobici, antidiabetici e antitumorali. Esso agisce interrompendo la riproduzione dei batteri e contemporaneamente riduce l’infiammazione che causa dolore durante la minzione. È stato dimostrato che funziona significativamente contro Staphylococcus aureus ed E.coli che sono due tra i patogeni maggiormente responsabili delle UTI. La Cannella interrompe la crescita batterica già prendendo 1-4 grammi di corteccia polvere o 1 cucchiaino al giorno di olio di cannella. Una combinazione di oli di chiodi di garofano e cannella hanno dimostrato di avere un effetto sinergico sull’inibizione della crescita di E. coli. [48]

L’olio essenziale di Cymbopogan citratus (Citronella): è un significativo antimicrobico nei confronti di molti tipi diversi di batteri incluso E. coli. Possiede inoltre anche la capacità contrastare organismi resistenti ai farmaci. Uno studio ha concluso che l’olio essenziale di citronella è stato efficace nell’eliminare agenti patogeni dannosi come lo stafilococco aureus, Bacillus cereus, Bacillus subtilis, Escherichia coli e Klebsiella pneumoniae. Facendo bollire una tazza d’acqua e 3 o 4 lame di citronella per 10 minuti, si ottiene un tè che dopo essere filtrato può essere bevuto 3-4 volte al giorno contrastando tutti i batteri nocivi nella vescica. [1]

L’olio essenziale di Origanum vulgare (Origano) ed anche l’estratto secco della pianta possiedono una potente proprietà antinfiammatoria e di regolazione dell’attività di citochine, utili per combattere le infezioni [20]. L’olio essenziale di origano contiene carvacrolo, un olio volatile che è un potente agente antibatterico contro E. coli e Salmonella. L’olio essenziale di origano possiede specifiche attività antibatteriche che inibiscono la crescita di E. coli e ceppi batterici di P. aeruginosa. La sua proprietà antimicrobica risulta attiva anche nei confronti di E. coli resistente ai farmaci che è agente patogeno comune nelle IVU. L’olio essenziale di origano contrasta anche le infezioni streptococciche. Uno studio ha dimostrato che l’olio di origano sia da ritenere uno dei “rimedi antibatterici alternativi per migliorare il processo di guarigione nelle infezioni batteriche e come un mezzo efficace per la prevenzione di sviluppo di ceppi resistenti agli antibiotici”. [1]

L’olio essenziale di Commiphora myrrha (Mirra), come molti altri oli essenziali, ha dimostrato di avere proprietà antibatteriche, antiparassitarie e antifungine. Quest’ olio è usato sin dall’antichità per il trattamento delle infezioni ed in particolare agisce sulle UTI in modo sinergico con altri oli essenziali (o.e. origano. o.e. chiodi di garofano). [1]

L’olio essenziale di Eucalyptus globulus (Eucalipto) può aiutare a curare naturalmente le infezioni della vescica grazie alle sue proprietà lenitive e curative. Può essere usato anche per il trattamento del mughetto, che è un effetto collaterale degli antibiotici assunti per le UTI. [1]

L’olio essenziale di Melaleuca alternifolia (Tea tree oil, TTO) vanta un secolare uso medicinale come antibatterico naturale dermatologico e respiratorio e analogamente può risultare molto utile anche nella prevenzione delle infezioni urinarie ricorrenti (anche nei confronti di infezioni che si sviluppano a causa dell’impiego del catetere) [49] ed in particolare delle infezioni della vescica. Il TTO si dimostra potenzialmente utile inoltre nelle candidosi vulvovaginali anche farmaco resistenti. [50]

Questo effetto positivo viene osservato già per uso esterno ad esempio mescolando dieci gocce TTO con l’acqua del bagno e usando questa acqua per pulire l’apertura dell’uretra. Analogamente il TTO può essere miscelato con olio di sandalo e massaggiato sulla regione addominale e nell’area vicino alla vescica (3-4 volte al giorno) ottenendo un significativo effetto in generale sulle infezioni del tratto urinario e lenitivo del dolore. [1]

L’olio essenziale di Melaleuca alternifolia come tale (cioè puro) non può essere utilizzato per via orale poiché potenzialmente tossico. Tuttavia il TTO opportunamente diluito in intermedi oleosi e atomizzato su matrici di compresse o capsule può essere assunto per via orale in modo completamente sicuro nei dosaggi raccomandati. Nessuna morte umana dovuta all’ingestione di TTO è stata riportata in letteratura. [51]

Le evidenze scientifiche sui generali effetti antibatterici del TTO sono concordi nell’indicare che mediamente esso agisce ad ampio spettro con MIC medie molto basse e molto simili a quelli degli antibiotici di sintesi; TTO dimostra MIC favorevole anche nei confronti dei patogeni che più comunemente causano infezioni del basso tratto urinario (Escherichia coli, S. aureus, Streptococcus pyogenes, Enterococcus fecalis mentre non sono concordi i risultati su Pseudomonas aeruginosa).[51-56]

TTO dimostra di contrastare la fase stazionaria della crescita di Escherichia coli già dal primo giorno di esposizione a concentrazioni di 0,25 e 0,125 %.[57]

Nello studio di Kularni et al.,2012, la determinazione delle MIC dell’olio di M. alternifolia ha indicato che la concentrazione minima di 0,03% (equivalente v/v) è risultata efficace contro la maggior parte dei microrganismi come P. vulgaris (0,03%) (v/v equivalente), P.mirabilis (0,038%) (v/v equivalente) ed E.coli (0,031%) (equivalente v/v). Le MIC per gli organismi, come S. aureus, K. polmonite sono risultate 0,25% (v/v equivalente) e 0,075% (equivalente v/v). P. aeruginosa ha mostrato resistenza a tutte le concentrazioni di M. alternifolia come riportato da Carson et al., 1995. I valori di MIC per K. pneumoniae sono risultati 0,10% (equivalente v/v) e 0,04% (equivalente v/v). Pseudomonas aeruginosa si dimostra il microrganismo più resistente all’olio essenziale testato tra tutti gli uropatogeni tuttavia, le MIC per Proteus vulgaris e Proteus mirabilis sono risultate di 0,04% v/v e 0,038% v/v. Alcune differenze tra i valori di MIC ritrovabili in letteratura riflettono possibili differenze nella metodologia e nei ceppi di batteri utilizzati tuttavia si dimostrano mediamente omogenei. L’olio essenziale di Melaleuca alternifolia ha una lunga storia di utilizzo come antisettico topico. La sua attività contro una vasta gamma di batteri e funghi è stata oggetto di numerosi studi (Penfold and Grant, 1925; Walsh e Longstaff, 1987; Southwell et al., 1993; Carson et al., 1995; Hammer et al., 1996). La composizione dell’olio è variabile per biodiversità ma comprende circa il 50% di monoterpeni ossigenati e il 50% di idrocarburi terpenici ed il principale componente attivo. [58]

Recenti studi sull’uso di TTO [59,60] hanno dimostrato che esso non è genotossico in vitro nelle cellule di mammifero [61]; TTO è inserito come sostanza attiva in molte applicazioni topiche utilizzate per il trattamento di infezioni cutanee per il controllo di forfora, pidocchi, herpes, acne e altre infezioni della pelle [62].

Dopo uno studio sui campioni di TTO [63] sono stati in esso identificati circa 100 composti e l’attività antibatterica risulta ad ampio spettro con MIC per i batteri sensibili oscillanti tra 0,003% [64,65] e 8% (v/v) per Enterococcus faecalis. [66]

Un recente studio condotto su specifici ceppi clinici di riferimento [67] su Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, E. faecalis, Salmonella Enteritidis, S. Typhimurium ed Escherichia coli ha concluso che il TTO è batteriostatico a bassa concentrazione ma battericida a concentrazioni più elevate. Sebbene l’esatto meccanismo d’azione debba ancora essere compreso, è ipotizzato e dimostrato in una certa misura [68,69] che la TTO agisce aumentando la permeabilità dei sistemi liposomiali causando lisi e perdita di integrità della membrana e manifestato dalla fuoriuscita di ioni e dall’inibizione della respirazione e infine dalla morte del batterio. [70]

L’attività antimicrobica del TTO, è stato ipotizzato essere più attiva contro i batteri resistenti agli antibiotici come i ceppi resistenti alla mupirocina e meticillina di Staphylococcus aureus (MRSA) e di altri batteri. [72,73,74]

TTO associato agli antibiotici non indurrebbe resistenza crociata.

L’olio essenziale di Zingiber officinale Rosc. (Ginger oil) ricorre nell’uso dei principali sistemi di medicina tradizionale per scopi medicamentosi come quelli favorenti i processi digestivi, antimeteorici (antifermentativi), carminativi, antinfiammatori ed analgesici. I risultati delle valutazioni antimicrobiche dell’olio essenziale di zenzero lo propongono come agente antimicrobico ad ampio spettro nell’industria farmaceutica o come conservante naturale nelle industrie alimentari o cosmetiche. Gli effetti dell’attività antifermentativa intestinale dipendono anche da generali e specifici meccanismi antimicrobici che possono essere sfruttati in generale per contrastare disturbi di natura infettiva. L’assunzione orale di olio essenziale di Zenzero diluito ed atomizzato risulta sicura e ben tollerata. L’olio essenziale di zenzero inibisce la crescita di 15 ceppi batterici, 3 di lieviti e di 4 di miceli. I ceppi più sensibili risultano S. aureus, S. epidemidis,E. faecalis, C. tropicalis e T. mentagrophytes. Nelle curve di crescita microbica l’olio essenziale mostra un effetto battericida su S. aureus I e S. marcescens dalla prima ora di esposizione dei ceppi all’olio, eliminando il 99,9% di CFU in concentrazioni rispettivamente di 0,5 e 0,75 mg / mL. I risultati suggeriscono il potenziale medicinale dell’olio essenziale di Z. officinale nel trattamento di malattie di possibile origine infettiva. [75]

L’attività antimicrobica dell’olio essenziale di zenzero dipende principalmente da alcuni chemiotipi in esso concentrati (α-zingiberene, β-sesquiphellandrene, ar-curcumene, α-farnesene, β-bisabolene e geraniale) [76] che dimostrano una elevata attività antibatterica nei confronti di Staphylococcus aureus e Listeria monocytogenes, seguiti da Pseudomonas aeruginosa, Salmonella typhimurium, Shigella flexneri mentre Escherichia coli risulta resistente all’olio essenziale di zenzero.[77]

La maggiore sensibilità di S. aureus rispetto a quella di E. coli all’olio essenziale di zenzero sono state confermate in altri studi. [78]

L’olio essenziale di zenzero ha mostrato i valori di MIC di 8,69, 86,92, 173,84 e 869,2 mg / ml per S. aureus, Bacillus subtilis, E. coli e Penicillium spp. [79]

Sembra che l’olio essenziale di zenzero mostri la migliore attività antibatterica contro i batteri Gram positivi rispetto a quelli dei Gram negativi. Inoltre, i risultati degli effetti antibatterici dell’olio essenziale di zenzero hanno dimostrato che questa attività è influenzata dalla composizione chimica dell’olio essenziale di zenzero. L’olio essenziale di zenzero ha mostrato effetti anti-dermatofiti contro Trichophyton rubrum e Microsporum gypseum. Inoltre, sono stati confermati effetti sinergici tra Curcuma longa e oli essenziali di zenzero contro T. rubrum e M. gypseum. [80]

L’olio essenziale di zenzero con zingiberene (37,65%), δ-amorfene (19,8%), α-curcumina (11,3%) e α-bisabolene (10,4%) ha avuto effetti significativi sulla crescita di A. flavus e sulla produzione di aflatossina B1 e B2. [81] L’olio essenziale di rizoma di zenzero fresco contenente α-zingiberene (23,9%) e citrale (21,7%) ha inibito i Fusarium verticillioides con un valore di MIC di 2,5 mg / ml. Un’oscillazione nella produzione di ergosterolo è stata osservata dopo l’esposizione a 0,5-3 mg / ml di olio essenziale di zenzero e la produzione di ergosterolo è stata inibita in concentrazioni più elevate di olio essenziale di zenzero (57-100%). L’olio essenziale di zenzero ha inibito la produzione di fumonisina B1 e B2. La correlazione tra l’inibizione della biosintesi dell’ergosterolo e la produzione di fumonisina è associata alla riduzione della biomassa fungina. L’olio essenziale di zenzero ha ridotto il contenuto citoplasmatico dei funghi e ha danneggiato l’integrità della membrana. [82]

L’olio essenziale di Ravintsara (Cinnmomum camphora L.J.Presl) è l’olio essenziale ottenuto dalla pianta della Canfora originaria del Madagascar che per biodiversità esprime un profilo farmacologico sostanzialmente diverso dalle piante di Canfora che crescono in India, Pakistan, Cina, Corea, Vietnam e Giappone. Dalla Ravintsara si ottiene un pregiatissimo olio essenziale (tecnicamente chiamato CT-cineolo) notissimo nell’aromaterapia francese per i suoi effetti antivirali ed antibatterici molto sfruttati nella gestione dei disturbi delle alte vie respiratorie. [17]

L’olio essenziale di Ravintsara, meno noto nella gestione complementare profilattica delle infezioni ricorrenti delle basse vie urinarie, associa effetti antibatterici nei confronti di Staphylococcus aureus (MIC 3200 mcg/ml) e di Escherichia coli (MIC 6400 mcg/ml) a generali effetti antinfiammatori. [83,84]

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