Newsletter Ayurveda nr. 53 – Maggio 2019

Newsletter n° «53»

Maggio 2019

Conoscere Shirodhara: curiosità sul meccanismo d’azione

J AYURVEDA INTEGR MED. 2019 MAR 12. PII: S0975-9476(18)30794-0.

IMPACT FORCE MEASUREMENT IN SHIRODHARA.

Meenraj S, Chebolu LR, Venkatesh B.

“Shirodhara” è un’antica pratica terapeutica ayurvedica che negli ultimi anni sta acquisendo ampia popolarità e diffusione sia in occidente che in Italia, dove viene frequentemente proposta anche in centri estetici o di benessere (SPA) come piacevole esperienza rilassante di corpo e mente; la sua generale buona tollerabilità la identifica come un intervento sicuro ed efficace per il raggiungimento del benessere psico-fisico, tuttavia non deve mai essere dimenticato che Shirodhara rappresenta una vera e propria “terapia” ayurvedica e come tale risulta indicata in numerose situazioni e potenzialmente potrebbe essere controindicata in altre. A supporto della capacità di questo trattamento di stimolare cambiamenti fisiologici esistono diversi studi scientifici anche clinici che ne dimostrano in generale la capacità di indurre effetti psico-neuro-immunologici.

Solo per citarne uno di questi, riportiamo quanto concluso da Uebaba et al. nel 2008, che in un modello di studio controllato su 32 donne, ha dimostrato come i soggetti sottoposti a Shirodhara avevano indicato un evidente variazione di parametri fisiologici, biochimici, immunologici e psicometrici, inclusi effetti sull’ansia e sugli stati di alterazione di coscienza (ASC). In particolare in questo studio è stato osservato che Shirodhara, rispetto al gruppo di controllo, aveva indotto una evidente riduzione di escrezione urinaria di noradrenalina, dei livelli plasmatici di serotonina, dei livelli plasmatici di ormone che rilascia la tireotropina (TRH), dei livelli della dopamina e aveva influito sull’attività delle cellule natural killer (NK). Sempre nel gruppo trattato è stata osservata una correlazione significativa tra ansiolisi e profondità dell’alterazione dello stato di coscienza (valutato come stadio di Trance) ed un aumento della temperatura della pelle del piede suggerendo che Shirodhara, oltre a quanto succitato, è in grado produrre effetti simpatici e di attivazione circolatoria nella pelle del piede, unitamente ad effetti immuno potenzianti [6].

Le attuali evidenze scientifiche convalidano l’antico impiego di Shirodhara come “tecnica di guarigione” che originariamente è inquadrato come “Kerliya Panchakarma” ed è ritenuto una delle tecniche fondamentali di purificazione (Panchakarma); A.K. Sharma concluse che Shirodhara può alleviare il mal di testa, ridurre lo stress mentale, l’insonnia, la depressione, le malattie dei motoneuroni oltre ad essere potenzialmente utile in diversi tipi di disturbi mentali, inclusa la schizofrenia [21] coerentemente con la dimostrazione che in generale i trattamenti Panchakarma posseggono effetti ansiolitici [22]. Altra letteratura scientifica ha dimostrato che Shirodhara può ridurre la frequenza cardiaca e l’escrezione di CO2, influendo sul tono simpatico [23].

6. Uebaba K, Xu FH, Ogawa H, Tatsuse T, Wang BH, Hisajima T, et al. Psychoneuroimmunologic effects of Ayurvedic oil-dripping treatment. J Alternative Compl Med 2008;14(10):1189e98. https://doi.org/10.1089/acm.2008.0273.
21. Sharma AK. The Panchakarma Treatment of Ayurveda Including Keraliya Panchakarma. Delhi: Sri Satguru Publications, 2002.
22. Sharma HM, Nidich SI, Sands D, Smith DE. Improvement in the cardiovascular risk factors through Panchakarma purification procedures. J Res Edu Indi Med 1993;12:3–13.
23. Uebaba K, Xu F, Ogawa H, et al. Using a Healing Robot for the Scientific Study of Shirodhara. IEEE Eng Med Biol Mag 2005;March/April:69–78.

In linea di principio il complesso meccanismo d’azione di Shirodhara, che coinvolge più bersagli, agisce complessivamente nel ristabilire corretti equilibri organici e bioenergetici; porre una corretta indicazione di trattamento con Shirodhara evita potenziali effetti negativi ad esempio psico emotivi.

Una riflessione sulla “delicatezza” della somministrazione di Shirodhara potrebbe essere fatta già a partire dal nome stesso; la parola Shirodhara infatti deriva dal termine sanscrito “shiro” che significa testa e dal termine “dhara“ che generalmente viene tradotto come scorrere, fluire; è intuitivo dedurre che ogni trattamento che coinvolga la “testa” dell’individuo, che viene ritenuta una delle parti più sensibili del corpo, potenzialmente sia correlato con reazioni organiche, psico emotive e comportamentali anche inconsce; per questi motivi Shirodhara dovrebbe essere sempre consigliato (prescritto) e praticato con una elevata consapevolezza del suo meccanismo d’azione e dei potenziali benefici per la salute del paziente.

Lo studio presentato nella newsletter, pubblicato da Journal of Ayurveda and Integrative Medicine, co-pubblicato da Elsevier a marzo 2019 e oggi disponibile in PubMed, offre ulteriori conoscenze, anche curiose, su aspetti fisici e meccanici coinvolti nel meccanismo d’azione di Shirodhara.

L’articolo in breve

Shirodhara è una specifica procedura “snehana”, che consiste nel far gocciolare delicatamente liquidi sulla fronte: per questa procedura la scelta del liquido (farmaco) e la durata del trattamento dipendono da vari fattori tra cui le caratteristiche della malattia, la sua cronicità, il coinvolgimento del dosha, la prakriti del paziente e le condizioni ambientali.

Secondo le fonti tradizionali ayurvediche esistono varie forme specifiche di Shirodhara come Tailadhara, Ksheeradhara, Takradhara, Jaladhara e Kwathadhara; gli studiosi ayurvedici classificano questa procedura non come panchakarma, ma come “snehana karma”; Shirodhara può essere di integrazione al panchakarma principale o al “karma pradhan“ a seconda delle condizioni del paziente.

Shirodhara è classicamente consigliato per molti disturbi come l’insonnia, il disturbo da deficit di attenzione e iperattività, i disturbi d’ansia, le fobie, la depressione, l’ipertensione essenziale e altri disturbi psicosomatici.

Shirodhara è una procedura ayurvedica di solito somministrata per alleviare lo stress mentale; il processo comporta un impatto sulla fronte di un fluido a temperatura controllata, per caduta libera, con flusso continuo.

Obiettivo di questo studio è stato quello di misurare la forza d’impatto e la sua durata, generata sulla fronte, della caduta del fluido dal dhara (attraverso uno stoppino tradizionale) tenuto ad un’altezza standard di 4 angulas.

Lo studio ha valutato la forza d’impatto e le eventuali variabili per diversi oli medicinali come Ksheerabala taila, Mahanarayana taila e acqua.

Le misure sono effettuate utilizzando uno specifico sensore di forza piezoelettrico progettato per misurare bassi carichi e integrato in apposito circuito.

Lo studio ha concluso che la forza d’urto dei due taila sulla fronte è risultata essere dell’ordine di 10^-2 N (10 alla meno 2 Newton) con variazioni marginali tra i due taila ; la durata media della forza è risultata linearmente di 7,2 ms (millisecondi).

Lo studio conclude che la forza di impatto generata sulla fronte umana da Shirodhara durante trattamento risulta bassa e non varia rispetto agli oli medicinali usati per il trattamento.

Le forze misurate nello studio si sono rivelate correlabili, con alcune diversità, con le stime di forza ottenute attraverso la semplice meccanica dei fluidi; queste forze hanno un ruolo importante nel determinare gli effetti di Shirodhara.

Dall’articolo

L’Ayurveda nei secoli si è dimostrata essere utile per curare vari tipi di malattie. In questo studio sono stati approfonditi alcuni aspetti di una delle più popolari procedure di trattamento ayurvedico, lo Shirodhara il cui nome, come noto, è un termine che deriva dalla combinazione di due parole “Shiro” (capo o testa) e “Dhara” che significa sottile flusso continuo di liquido [1].

Il processo di trattamento comporta un continuo impatto di un liquido a temperatura controllata, sulla fronte del soggetto, attraverso un flusso generato dalla forza gravità originando da un vaso dhara da un’ altezza (specificatamente raccomandata) di 4 “angulas” (circa 7,5 cm) attraverso uno stoppino, per una durata prolungata (ca. 30 /45/60 min.) [2].

Shirodhara è ritenuto una “terapia ayurvedica” raccomandata per il trattamento di diverse condizioni neurologiche come ad esempio lo stress mentale (depressione / ansia), mal di testa e insonnia; in alcuni casi Shirodhara viene prescritto insieme a medicinali e nutrizione specifica [1,3,4]. La quantificazione precisa del trattamento Shirodhara è correlata alla sua comprensione scientifica [3,4] ed i dettagli della somministrazione di Shirodhara sono originariamente affrontati in testi classici come “Dharakalpah” [2] dove ad esempio vengono raccomandati i parametri fisici come l’altezza di caduta, il tipo di liquido, il materiale del vaso dhara ecc.

Kajaria. D et al. nel 2013 hanno suggerito una teoria che ben spiegherebbe il meccanicismo di Shirodhara e, secondo la loro ipotesi, questo dipenderebbe principalmente dal fatto che il fluido, fatto cadere da un’ altezza stabilita, possiede una energia potenziale (PE) che viene convertita in energia cinetica (KE) durante la caduta libera; gli stessi autori chiariscono anche che lo “slancio” del fluido che cade, da un’altezza prestabilita, sulla fronte del soggetto, genera un cambiamento di tensione superficiale sulla fronte che stimola gli impulsi nervosi o ne accentua la conduzione intracranica [5].

Uebaba et al. in due differenti studi del 2005 e del 2008 hanno misurato gli effetti psico – neuro – immunologici di Shirodhara, con olio ayurvedico, in modelli clinici randomizzati, utilizzando un sistema robotizzato [6,7] e quantizzando, come avvenuto in altri studi, l’efficacia di Shirodhara attraverso le variazioni di parametri fisiologici come la frequenza cardiaca, l’emissione di CO2, la pressione sanguigna; nello studio sono inoltre stati impiegati l’elettrocardiogramma (ECG) e l’elettroencefalogramma (EEG) per misurare l’attività elettrica del cuore e del cervello [3,6,8].

Presi nel loro insieme questi studi contribuiscono a spiegare il complesso meccanismo di azione di Shirodhara che dipenderebbe dalla forza naturale generata dall’impatto del liquido sulla fronte del soggetto; questa si tradurrebbe in onde sollecitatorie meccaniche che si trasformerebbero in segnali neurologici che genererebbero effetti fisiologici a lungo termine come la tranquillità dei soggetti trattati.

Malgrado studi precedenti, come quelli summenzionati, abbiano postulato il meccanismo d’attività di Shirodhara, oltre che a dimostrarne l’efficacia, non esiste una letteratura sostanziale che dimostri approfonditamente la “meccanica” del trattamento Shirodhara come ad esempio la misurazione della quantità della forza e della sua durata generata dalla caduta del liquido sulla fronte durante il trattamento.

Questo studio, in un modello sperimentale in laboratorio, si è dato come obiettivo principale proprio la misurazione della grandezza della forza d’impatto e della durata impiegando due taila medicati e l’acqua; l’aspetto interessante di questo studio, oltre alle conclusioni sui due parametri fisici studiati, consiste anche nel fatto che misurazioni sono state condotte sperimentalmente utilizzando un sensore piezoelettrico, avvalorando la teoria che gli effetti di Shirodhara derivino da specifici comportamenti piezoelettrici dei tessuti (fronte) bersaglio del trattamento; i valori fisici misurati sono stati poi confrontati anche con le stime di forza deducibili dalla semplice meccanica dei fluidi.

Secondo la procedura standard di Shirodhara il soggetto giace in posizione supina sul dhroni ed il dhara (terra / rame / ottone) con un foro nella parte inferiore di approssimativamente alle dimensioni di un mignolo (misura standard), viene appeso come di consueto sopra la testa [2,9] posizionando l’altezza dello stoppino a quattro ”angulas” (circa 7,5 cm) [10, 12] rispetto alla fronte del soggetto [2]. Sotto la supervisione di medici, il dhara viene fatto oscillare lungo la lunghezza della fronte per garantire la continuità del flusso; dopo aver completato il trattamento, al soggetto si raccomanda di riposare. I liquidi medicali usati per il trattamento possono essere ghee di mucca, olio di sesamo, olio Ksheerabala, olio Mahanarayana e latte caldo, kasaya. Il tipo di liquido scelto dipende dalle condizioni di salute del soggetto, viene riscaldato e fatto fluire sulla fronte [2,9].

Per questo studio in laboratorio sono state ricreate alcune condizioni di caduta dei liquidi come quando la procedura viene fisicamente condotta sull’uomo; nello studio sono stati impiegati tre liquidi diversi e cioè Ksheerabala taila, olio di Mahanarayana e acqua.

Per misurare la forza d’impatto dei liquidi sulla superficie di destinazione sperimentale (che simulava il punto d’impatto sulla fronte) [13,14] è stato utilizzato un sensore di forza piezoelettrico i cui impulsi di uscita sono stati tradotti da appositi condizionatori di segnali che consentivano di trasmetterli ad un computer traducendoli in valori di forza [9].

1. Vagbhaṭa. Ashtanga hridaya-with commentary of aruna dutta and hemadri. Reprint ed. Varanasi: Chowkhambha Sanskrit Series. 1946.
2. Pavana J, Sankaranarayana Manoj. Keraliya Chikitsa paddhati: Padmasri.DR. K. Rajagopalan ayurveda series-3. 2010. p. 61e62, 73.
3. Uebaba K, Xu FH, Tagawa M, Asakura R, Itou T, Tatsuse T, et al. Using a healing robot for the scientific study of shirodhara. Altered states of consciousness and decreased anxiety through Indian dripping oil treatments. IEEE Eng Med Biol Mag 2005;24(2):69e78. https://doi.org/10.1109/MEMB.2005.1411351.
4. Akiko Tokinobu, Yorifuji Takashi, Tsuda Toshihide, Doi Hiroyuki. Effects of ayurvedic oil-dripping treatment with sesame oil vs. with warm water on sleep: a randomized single-blinded crossover pilot study. J Alternative Compl Med 2016;22(1):52e8. https://doi.org/10.1089/acm.2015.0018.
5. Kajaria D, Tripathi J, Tiwari S. An appraisal of the mechanism of action of shirodhara. Ann Ayur Med 2013;2(3):114e7.
6. Uebaba K, Xu FH, Ogawa H, Tatsuse T, Wang BH, Hisajima T, et al. Psychoneuroimmunologic effects of Ayurvedic oil-dripping treatment. J Alternative Compl Med 2008;14(10):1189e98. https://doi.org/10.1089/acm.2008.0273.
7. Xu F, Uebaba K, Ogawa H, Tatsuse T, Wang BH, Hisajima T, et al. Pharmacophysio- psychologic effect of Ayurvedic oil-dripping treatment using an essential oil from Lavendula angustifolia. J Alternative Compl Med 2008;14(8): 947e56. https://doi.org/10.1089/acm.2008.0240.
8. Dhuri Kalpana D, Bodhe Prashant V, Vaidya Shirodhara Ashok B. A psychophysiological profile in healthy volunteers. J Ayurveda Integr Med 2013;4(1): 40. https://doi.org/10.4103/0975-9476.109550.
9. Lavekar GS, Menon TV. Practical handbook of Panchakarma procedures. 2009.
10. Kauṭalya. The arthashastra. New Delhi; New York, USA: Penguin Books India; 1992.
11. Danino Michel. The lost river: on the trail of Saraswati. Penguin Books; 2010.
12. Balasubramaniam R. New insights on metrology during the Mauryan period. Curr Sci 2009:680e2.
13. Dan Soto, De Lariviere Aur elie Borel, Boutillon Xavier, Clanet Christophe, Qu er e David. The force of impacting rain. Soft Matter 2014;10(27):4929e34. https://doi.org/10.1039/C4SM00513A.
14. Grinspan A Sahaya, Gnanamoorthy R. Impact force of low velocity liquid droplets measured using piezoelectric PVDF film. Colloid Surface Physicochem Eng Aspect 2010;356(1):162e8. https://doi.org/10.1016/j.colsurfa.2010.01. 005.

L’esperimento in breve

Per l’esperimento è stato utilizzato un dhara in rame con il classico foro sul suo fondo in cui era alloggiato il tipico stoppino fatto di apposita tela e con un diametro minimo tale da consentire il gocciolamento continuo senza intasamenti ; questa operazione è stata supervisionata da un medico ayurvedico.

Come illustrato nelle immagini pubblicate nello studio il dhara era sostenuto da un apposito supporto regolabile progettato per mantenere l’altezza d’impatto di quattro “angulas” (1 angula≈1,8 cm) [21] ed il sensore piezoelettrico (opportunamente ambientato per mimare ciò che avviene sul corpo) è stato posizionato sul punto d’impatto del liquido esattamente sotto il foro d’uscita del dhara;

attraverso una semplificazione si può affermare che il sensore ha consentito di effettuare le sue misurazioni nel momento esatto in cui il liquido colpiva la superficie d’impatto cadendo dal dhara e traducendo questo segnale in valore di forza d’impatto sotto forma di segnale elettrico trasmesso ad un computer, inoltre ha consentito di misurare la durata (calcolata in millisecondi) dell’impatto.

Nello studio è stata inoltre determinata la densità dei singoli fluidi e i dati sperimentali relativi alla forza d’impatto misurata, sono stati confrontati con i valori ottenuti attraverso calcoli teorici [15] (considerando gravità, velocità, etc.).

Prese nel loro insieme le conclusioni dello studio, forniscono alcune utili informazioni di quanto verosimilmente avviene durante la pratica di Shirodhara dal punto di vista fisico;

le misurazioni della forza di impatto e della sua durata sono state effettuate 15 volte per ciascun liquido ed è risultato che la forza d’urto dell’acqua (0,03912 N) risulta più elevata rispetto a quella dei due taila e che la forze d’impatto di Ksheerabala taila e di Mahanarayana taila risultano inferiori e con minime differenze tra loro. L’acqua, a causa del suo più alto grado di densità, mostra una forza di impatto più elevata ma di durata inferiore rispetto a quella dei due taila medicati. Dallo studio emerge che Mahanarayana taila e Ksheerabala taila producono circa la stessa forza d’urto nell’ordine di 0,02 N con una durata media d’impatto di 7,33 millisecondi.

I diversi tempi di durata dell’impatto, per i tre liquidi utilizzati nell’esperimento, indicano che l’acqua dimostra la durata d’impatto più breve suggerendo che sia soggetta ad accelerazioni maggiori rispetto agli oli; questi diversi livelli di accelerazioni vengono ritenuti direttamente e fisicamente implicati nel caratterizzare i segnali generati dall’impatto del fluido sulla fronte.

Lo studio nel suo insieme contribuisce ad una maggiore comprensione fisica del funzionamento di Shirodhara anche perché, attraverso la sua metodologia di misurazione (sensore piezoelettrico), avvalorerebbe un’ipotesi sulla natura dell’origine dell’impulso elettrico derivante dall’impatto dei fluidi sulla fronte; durante il trattamento Shirodhara infatti la pressione continua dovuta alla caduta del fluido sulla fronte produce una vibrazione che genera onde elettromagnetiche e raggiunge la corteccia cerebrale producendo un effetto tranquillizzante [5]. Secondo il classico modello di spiegazione di come gli stimoli meccanici si trasferiscano al cervello, la forza di impatto viene percepita dai recettori meccanici (fronte) sotto forma di stimoli che successivamente vengono convertiti in impulsi neurali che sono trasmessi al cervello, generando effetti di tranquillizzanti sulla mente [5]; questa teoria meccanicistica spiega in modo verosimile che gli effetti medicamentosi di Shirodhara siano riconducibili a stimoli elettrici generati dalla forza d’impatto dei fluidi nel momento della loro caduta sul corpo; gli autori dello studio, impiegando per la misurazione della forza d’impatto uno specifico sensore piezoelettrico, confermerebbero l’ipotesi che l’epidermide ed i neuroni presenti nella pelle dimostrerebbero uno specifico comportamento piezoelettrico [18] che si tradurrebbe in segnali elettrici trasmessi al sistema nervoso centrale [19,20]; per comprendere questa ipotesi è necessario far riferimento all’anatomia della fronte che include la pelle, lo strato sottocutaneo e muscoli, superiormente al sottostante osso cranico [17] e che piezoelettrica è definita la capacità di diversi materiali, compresi quelli organici (costitutivi della fronte), di polarizzarsi e di generare una differenza di potenziale elettrico, quando soggetti ad una deformazione meccanica dovuta ad impatto con una forza.

Lo studio conclude che la forza d’impatto dei liquidi impiegati in Shirodhara è nell’ordine di 10^-2 N (0,01 Newton) con alcune minime differenze, tra i due oli testati (Ksheerabala taila, Mahanarayana taila); queste differenze potrebbero essere determinate anche da alcuni aspetti di natura non meccanica. Le conclusioni dello studio supportano ulteriormente l’ipotesi che la durata della forza e la quantità della stessa assumano un ruolo cruciale nell’efficacia del trattamento variando probabilmente con i cambiamenti dell’altezza di caduta del liquido dal Dhara sulla fronte; quest’ultimo aspetto spiegherebbe la stretta raccomandazione tradizionale delle Fonti di rispettare l’altezza di quattro “angulas” nei trattamenti convenzionali.

I risultati dello studio, condotto sperimentalmente in laboratorio, non possono essere strettamente predittivi di quanto avviene in vivo, tuttavia sono indicativi delle motivazioni dell’efficacia del trattamento e aprono la strada a studi analoghi condotti in vivo.

5. Kajaria D, Tripathi J, Tiwari S. An appraisal of the mechanism of action of shirodhara. Ann Ayur Med 2013;2(3):114e7
15. Rao C Lakshmana, Narayanamurthy V, Simha KRY. Applied impact mechanics. John Wiley & Sons; 2016. p. 1. 22.
16. White FM. Fluid mechanics. McGraw-hill; 1986.
17. Xu M, Yang J. Human facial soft tissue thickness and mechanical properties: a literature review. ASME 2015;46363. https://doi.org/10.1115/DETC2015- 46363. V01AT02A045.
18. De Rossi D, Domenici C, Pastacaldi P. Piezoelectric properties of dry human skin. IEEE Trans Electr Insul 1986;3:511e7. https://doi.org/10.1109/TEI.1986. 349102.
19. Athenstaedt H, Claussen H, Schaper D. Epidermis of human skin: pyroelectric and piezoelectric sensor layer. Science 1982;216(4549):1018e20. https:// doi.org/10.1126/science.6177041.
20. Shamos Morris H, Lavine Leroy S. Piezoelectricity as a fundamental property of biological tissues. Nature 1967;213(5073):267e9. https://doi.org/10.1038/ 213267a0.
21. Shukla, Hemangi B. “STANDARDIZATION OF MODIFIED DHUM NETRA.” (2018).

A cura della direzione scientifica di Benefica

J AYURVEDA INTEGR MED. 2019 MAR 12. PII: S0975-9476(18)30794-0.

IMPACT FORCE MEASUREMENT IN SHIRODHARA.

Meenraj S(1), Chebolu LR(2), Venkatesh B(3)

Author information:

1 Department of Applied Mechanics, Indian Institute of Technology Madras, India. Electronic address: swathika8388@gmail.com.

2 Department of Applied Mechanics, Indian Institute of Technology Madras, India.

3 Department of Engineering Design, Indian Institute of Technology Madras, India.

ABSTRACT

BACKGROUND: Shirodhara is an ayurvedic procedure usually administered to alleviate mental stress. The process involves impact on the forehead by a free fall of a continuous stream of temperature controlled fluid.

OBJECTIVE: In this study, the impact force generated on the forehead due to fluid falling from dhara pot held at a standard height of 4 angulas is measured passing through a traditional wick.

MATERIALS AND METHODS: The variation of this impact force for different medicinal oils such as Ksheerabala oil, Mahanarayana oil and water is studied. The measurements are made using an Integrated Circuit Piezoelectric force sensor
designed to measure low loads.

RESULTS: The impact force is found to be order of 10-2 N and is observed to marginally vary with the type of liquid used in the experiment. The force was found to build up an average duration of 7.2 ms linearly over a time.

CONCLUSION: It was observed that the impact force generated on the human forehead due to Shirodhara treatment was low and is invariant to the medicinal oils used in the treatment. The measured forces correlate closely with the force estimates made from simple fluid mechanics. These forces have an important role in the estimate of stresses, displacements and voltage generated due to the impact associated with Shirodhara.

DOI: 10.1016/j.jaim.2018.12.006
PMID: 30876694

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