Newsletter Fitoterapia nr. 44 – Aprile 2019

Conoscere la Rodiola: i suoi potenziali nelle malattie legate all’età

Rosenroot (Rhodiola): Potential Applications in Aging-related Diseases.

Rodiola o “Rosenroot” (Rhodiola Rosea L.) è una delle piante medicinali che negli ultimi anni ha riscosso maggiore interesse per le sue spiccate valenze adattogene in contrasto a stanchezza fisica e mentale e per questo motivo la sua presenza ricorre in moderni integratori naturali specifici.
In una precedente newsletter abbiamo proposto un articolo scientifico che riferiva di ulteriori potenziali di Rhodiola di natura prevalentemente antivirale, coerentemente con il suo antico uso tradizionale (Mongolia-Cina) anche nelle malattie respiratorie e nella tubercolosi.
L’articolo che proponiamo in questa newsletter, disponibile in Pubmed da febbraio 2019, offre ulteriori spunti di conoscenza di Rodiola per conoscerne i potenziali razionali di impiego anche nelle malattie correlate all’avanzamento dell’età, infatti anche se l’utilizzo più attuale di Rhodiola sfrutta i suoi ben documentati effetti adattogeni, questa pianta medicinale viene attualmente molto studiata anche per suoi altri importanti razionali di utilizzo in problematiche patologiche socialmente emergenti collegate con l’avanzare dell’età nell’individuo.
L’articolo che proponiamo offre un approfondimento sulle principali evidenze farmacologiche di potenziali effetti di Rhodiola rosea e dei suoi componenti in queste problematiche.

Dall’articolo

L’invecchiamento è caratterizzato da progressivi cambiamenti nel corpo, che incrementano la suscettibilità a malattie come il morbo di Alzheimer, il morbo di Parkinson, malattie cerebrovascolari, diabete e le malattie cardiovascolari.
Recentemente le erbe medicinali della tradizione cinese sono state studiate in relazione alla loro potenziale efficacia terapeutica nel trattamento di alcune malattie legate all’invecchiamento e tra queste la Rodiola, conosciuta in cinese come “Hongjingtian”, viene segnalata per avere generali attività proprietà anti-invecchiamento.
L’articolo rappresenta una recensione completa sulla sua origine, sui suoi componenti chimici e sugli effetti sulle malattie legate all’invecchiamento.
Il genere “Rhodiola”, nella famiglia delle Crassulaceae, è rappresentato da piante erbacee perenni che spesso si presentano con rizomi striscianti carnosi.
Le specie Rhodiola sono anche comunemente conosciute come “rosenroot”, “radice d’oro” e “rose d’orpin”.
Nel corso della storia, le specie Rhodiola sono state considerate preziose piante medicinali in Cina, Europa e Nord America.
Nel mondo si ritrovano 96 specie di Rhodiola, la maggior parte in diverse regioni della Cina.
La Cina è considerata la principale area geografica di coltivazione della Rhodiola con 73 specie, due sottospecie e sette varietà, il 90% delle quali nelle regioni nord-ovest, sud-ovest e nord-est come Tibet, Qinghai, Yunnan, Sichuan ed in altre province alpine. La Rodiola di solito cresce in terreni calcarei e granitici ad alta quota (da 3500 a 5000 m), sebbene alcune specie si possano trovare anche nelle praterie alpine o arbustive ad altitudini di circa 2000 m.
La Rhodiola è anche conosciuta anche come “erba del Dio orientale” e “ginseng dell’altopiano” ed è considerata possedere elevato valore medicinale anche per la “conservazione” dello stato di salute, infatti secondo i principi fondamentali della medicina tradizionale cinese, può aumentare il “qi” (l’energia vitale) e contrastare la stasi sanguigna, sbloccare i vasi sanguigni, alleviare il dolore, fortificare la milza, trattare le palpitazioni, alleviare tosse ed affanno, ridurre l’affaticamento e la debolezza.
La Rhodiola è anche tradizionalmente impiegata come erba “anti-invecchiamento” e per il trattamento delle malattie legate al progredire dell’età; in particolare in questo articolo vengono proposti i razionali farmacologici di utilità dell’officinale in diverse malattie come il morbo di Alzheimer (AD), il morbo di Parkinson (PD), le malattie cerebrovascolari, il diabete e le malattie cardiovascolari (CVD).
Malgrado il genere Rhodiola, come anticipato, sia molto ampio, di esso sono state studiate solo poche specie, ed in questo articolo viene proposta la farmacologia di cinque specie tra cui Rhodiola rosea, Rhodiola crenulata, Rhodiola kirilowii, Rhodiola imbricata e Rhodiola sachalinensis.
La Rhodiola contiene salidroside, flavonoidi, terpenoidi, steroli, tannini oltre a molti altri composti ed il loro insieme rappresenta il principale l’obiettivo di studio delle attività biologiche della Rhodiola; è tuttavia importante precisare che il salidroside non è un costituente chimico specifico di Rodiola ma può essere ritrovato anche in numerose altre specie botaniche, per cui nel caso di impiego di estratti titolati di Rodiola è importante indicare il quantitativo di ulteriori sostanze del fitocomplesso (le rosavine) che garantiscono, in precise percentuali della loro presenza, un adeguato contenuto complessivo di salidroside.
Premessa la considerazione che le proprietà medicamentose di Rodiola vengano espresse dalla totalità del fitocomplesso, il salidroside viene ritenuto il principale componente bioattivo della Rhodiola; il salidroside è distribuito in tutte le parti della pianta e possiede varie attività biologiche; l’articolo si concentra principalmente sull’applicazione del salidroside e dell’estratto di Rhodiola per il trattamento delle malattie legate all’invecchiamento.
Secondo recente letteratura scientifica il salidroside potrebbe esercitare effetti utili nella malattia di Alzheimer, nella depressione, in diverse malattie del sistema nervoso centrale (ischemiche, Parkinson, ipomnesia), nelle problematiche cardiovascolari, nel diabete, nelle malattie epatiche ed in problematiche oncologiche.

Salidroside e estratto di Rhodiola nella malattia di Alzheimer

Gli effetti farmacologici del salidroside nella malattia di Alzheimer sono diversi e complessi e raggruppabili in effetti di contrasto alla formazione e deposizione di β-amiloide (Aβ), in effetti antiossidanti, effetti pro mitocondriali, effetti pro colinergici.
Come noto l’età è il principale fattore di rischio per lo sviluppo della malattia di Alzheimer [1,2] che è una patologia neurodegenerativa legata all’età, che si presenta come disfunzioni dell’apprendimento e della memoria in una fase iniziale e alla fine si evolve in disordine cognitivo; la patogenesi della malattia viene correlata anche alla deposizione di placche di β-amiloide (Aβ) e di grovigli neurofibrillari intracellulari composti da proteina tau iperfosforilata, che possono portare a perdita neuronale seriale e atrofia cerebrale. [3,4]
In alcuni modelli sperimentali (Drosophila) il salidroside ha dimostrato di inibire la perdita neuronale intervenendo con meccanismi di sovra regolazione e sotto regolazione di enzimi e proteine specifiche (p-GSK-3β e tau fosforilata) [5] ed analogamente nel ratto il salidroside ha dimostrato di ridurre i livelli di Aβ e la relativa deposizione nel cervello, riducendo così la compromissione cognitiva indotta da Aβ. [6,7] In cellule SH-SY5Y (cellule neuroepiteliali di neuroblastoma umano) il salidroside dimostra di modulare positivamente l’anormale elaborazione, indotta dall’ipossia, della proteina precursore dell’amiloide (APP), che è un altro fattore di rischio per la malattia di Alzheimer poiché una anormale elaborazione di APP determina livelli significativi di Aβ. [8]
E’ attualmente dimostrato che lo stress ossidativo giochi un ruolo importante nella progressione della malattia di Alzheimer [9]; nei confronti dello stress ossidativo è stato chiarito che il salidroside protegge i neuroni attivando gli enzimi antiossidanti (TRX, HO-1, PRX1), riducendo anche l’espressione della proteina proapoptotica (BAX) ed aumentando il livello della proteina antiapoptotica (BCL-XL) [8]; complessivamente questo meccanismo contribuirebbe a contrastare l’apoptosi neuronale (ippocampo) che è correlata con la malattia di Alzheimer; secondo un ulteriore studio il salidroside ha migliorato il deficit cognitivo associato alla malattia di Alzheimer impedendo l’attivazione della caspasi 3, aumentando il rapporto BAX / BCL-2 e invertendo la perdita neuronale dell’ippocampo causata dall’ ipo perfusione cerebrale cronica nei ratti; lo studio ha anche dimostrato che il salidroside ha ridotto l’apoptosi nell’area CA1 dell’ippocampo [10].
Nella fisiopatologia della malattia di Alzheimer viene tenuta in primaria considerazione l’alterazione del metabolismo energetico (e quindi il danno mitocondriale) ed è stato dimostrato che il salidroside sia in grado di ridurre notevolmente il danno cellulare e protetto i mitocondri dagli effetti del sodio azide [11], indicando che il salidroside migliora la funzione mitocondriale.
Nei pazienti con malattia di Alzheimer il livello di acetilcolina (ACh) nei tessuti cerebrali risulta significativamente ridotto [13] poiché i cambiamenti metabolici dell’APP (proteina precursore dell’amiloide) in Aβ, svolgono un ruolo chiave sull’azione a lungo termine degli inibitori dell’acetilcolinesterasi (AChE) [3, 12]; è stato dimostrato che alcuni estratti in diversi solventi di Rhodiola (H2O, EtOAc o BuOH), alla concentrazione di 100 μg / ml, sono stati in grado di ridurre l’AChE fino (circa -40 %) e di indurre neuroprotezione (circa + 25 %); questi risultati suggerirebbero che l’estratto di Rhodiola rosea possegga potenziali effetti terapeutici nella malattia di Alzheimer ed in particolare l’estratto a base di EtOAc. [14]
Tra le strategie terapeutiche in pazienti con malattia di Alzheimer vengono oggi particolarmente studiati gli effetti degli antiossidanti [15-18]; in vivo un particolare ingrediente attivo di Rhodiola, l’antocianidina oligomerica (OPCRR), ha dimostrato una significativa attività antiossidante incrementando le attività di superossido dismutasi (SOD) e glutatione perossidasi (GSH-Px) e riducendo il contenuto di malondialdeide (MDA) nel siero, cuore, fegato e tessuti cerebrali dei topi, suggerendo che l’OPCRR si comporti un potente antiossidante naturale che potrebbe essere usato per il trattamento della malattia di Alzheimer [19], pertanto Rhodiola rosea può anche essere ritenuta un potente antiossidante con potenziali effetti terapeutici nei pazienti con malattia di Alzheimer.

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Salidroside e estratto di Rhodiola nella depressione

La depressione viene ritenuta un’ulteriore patologia frequente con l’avanzare dell’età con comparsa di tristezza, perdita di interesse o piacere, senso di colpa, senso di vergogna, stanchezza, sonno disturbato, scarso appetito o scarsa concentrazione. La ricerca scientifica ha dimostrato che, nel modello animale, il salidroside può avere attività antidepressiva [20] con effetti di tipo antinfiammatorio, neurotrofico, pro-neuro-trasmettitoriali (serotonina e dopamina), anti apoptotici.
Nei disturbi depressivi maggiori, i livelli sierici di citochine pro-infiammatorie come l’interleuchina 6 (IL-6), il fattore di necrosi tumorale a (TNF-α) e IL-1β risultano elevati; ciò indicherebbe che l’infiammazione giochi un ruolo importante nello sviluppo della patologia. In uno studio nel modello animale sono stati valutati gli effetti antidepressivi del salidroside ed è stato dimostrato che in ratti olfatto-bulbectomizzati (OBX), con sintomi depressivi, il trattamento con salidroside ha ridotto significativamente i livelli di TNF-α e IL-1β nella regione ippocampale [21] e in un altro studio sul ratto è stato concluso che il trattamento con salidroside ha modulato i livelli di norepinefrina (NE) e di 5-idrossitriptamina (5-HT) nella corteccia prefrontale [22], suggerendo che il salidroside abbia un coinvolgimento diretto nella modulazione positiva di queste due sostanze, che svolgono un ruolo importante nella patogenesi della depressione. [22]
Nella fisiopatologia della depressione viene inoltre ritenuto importante il ruolo del BDNF (un fattore proteico neurotrofico del cervello) ed è stato dimostrato che il trattamento con salidroside è stato in grado di incrementare i livelli di BDNF nell’ippocampo del ratto, suggerendo che il salidroside svolga un ruolo neuroprotettivo. [23]
Gli effetti di Rhodiola rosea sulla depressione sono stati documentati anche in uno studio clinico controllato con placebo randomizzato, in doppio cieco di fase III, in cui i risultati indicano che in 6 settimane, la somministrazione orale di 170 mg al giorno di un estratto di Rodiola rosea, ha ridotto significativamente i sintomi depressivi generali, inclusi insonnia, instabilità emotiva e somatizzazioni, rispetto a quelli del gruppo trattato con placebo. [24]
Gli effetti di un estratto alcolico di Rhodiola rosea (di solito contenente il 3% di rosavin e l’1% di salidroside) sono stati studiati sul sistema nervoso centrale dei topi; l’estratto in questione mostrava nei topi un’attività antidepressiva significativa. [25]
Un particolare estratto brevettato (contenente il 3% di rosavin e lo 0,8% di salidroside) ha dimostrato effetti significativi nella modulazione dello stress e nel sostenere i processi di adattamento nell’organismo; il meccanismo di attività dell’estratto in questione è stato correlato alla sua capacità di aumentare la permeabilità della barriera emato-encefalica ai precursori della dopamina (DA) e della 5-HT. [26] La somministrazione di Rhodiola rosea ha anche dimostrato di migliorare la concentrazione e ridurre la risposta allo stress. [27, 28]
Un recente studio ha indicato che la depressione sia associata anche a soppressione della proliferazione cellulare e a fenomeni apoptotici nel tessuto ippocampale [29] e che l’estratto di Rhodiola ha dimostrato di migliorare i livelli di 5-HT nell’ippocampo dei ratti depressi e la vitalità delle cellule neuronali staminali, facendo ipotizzare un meccanismo “riparativo” dei neuroni dell’ippocampo interessato dalla patologia. [26]

[20] Palmeri A, Mammana L, Tropea MR, Gulisano W, Puzzo D (2016). Salidroside, a Bioactive Compound of Rhodiola Rosea, Ameliorates Memory and Emotional Behavior in Adult Mice. J Alzheimers Dis, 52: 65-75.
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Salidroside e estratto di Rhodiola in altre malattie del sistema nervoso centrale

Rodiola dimostra effetti farmacologici positivi anche a favore di altre patologie del sistema nervoso centrale; in generale questi effetti possono essere riassunti in una generale capacità dell’officinale di ridurre ad esempio il danno ischemico cerebrale, di contrastare i fenomeni apoptotici cerebrali, di ostacolare la degradazione di neurotrasmettitori (nel Parkinson), di contrasto al decadimento mnemonico e cognitivo derivante ad esempio da stress ossidativo.
Gli anziani spesso vengono colpiti da patologie cerebro vascolari gravi [30] e in uno studio sul ratto, in un modello di danno cerebrale da riperfusione ischemica, il salidroside ha dimostrato di attenuare significativamente il danno ischemico cerebrale [31]; in un altro studio, in un modello transgenico di Caenorhabditis elegans, il salidroside ha ridotto la morte neuronale e la disfunzione comportamentale mediata dalla tossicità del poliQ (poliglutammina) la cui aggregazione svolge un ruolo preminente nel processo patologico della malattia di Huntington. [32]
E’ inoltre noto che lo stress ossidativo sia coinvolto nello stato epilettico; in un modello di epilessia indotta dall’acido kainico, il salidroside ha mostrato un effetto neuro protettivo regolando l’espressione di proteine specifiche (AMPK/SIRT1/FOXO1). [33]
Nella malattia di Parkinson, in cui è noto il coinvolgimento delle monoammino ossidasi (MAO) come modulatori del riciclaggio metabolico di catecolamine e 5-HT nel sistema nervoso centrale (l’inibizione di queste ossidasi è attualmente utilizzata come trattamento della malattia di Parkinson) [1, 34], gli estratti di Rhodiola rosea hanno dimostrato di comportarsi sia come inibitori MAO-A che MAO-B, prevenendo il degrado di importanti neurotrasmettitori [35]. La Rhodiola rosea può anche facilitare la produzione e la proliferazione delle cellule produttrici di dopamina. [36]
L’ipomnesia è un altro sintomo comune negli anziani causato, tra le cause principali, da danno ossidativo e danno neuronale; in uno studio clinico randomizzato in doppio cieco controllato con placebo, un estratto di Rhodiola rosea ha migliorato le prestazioni di memoria. [37]
Rhodiola ha dimostrato di mitigare i disturbi dell’apprendimento e di memoria in ratti in cui la perdita di memoria è stato indotta con scopolamina, facendo ricondurre questi effetti a capacità neuroprotettive e di modulazione dei livelli di ACh cerebrale. [38]
In altri studi si è dimostrato che Rhodiola rosea sia in grado di incrementare i livelli di norepinefrina, dopamina, 5-HT e ACh, stimolando l’attività del sistema nervoso centrale e migliorando l’apprendimento e la memoria. [39] Questi effetti dell’estratto di Rhodiola rosea possono essere correlati alla suo coinvolgimento nella regolazione dell’ACh, delle monoamine e dei peptidi oppioidi, aumentando così l’adattabilità e l’attività del sistema nervoso centrale [40]; per questi motivi Rhodiola rosea potrebbe effettivamente migliorare l’ipomnesia.

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Salidroside e estratto di Rodiola nella malattia cardio vascolare

Gli effetti farmacologici di Rodiola e del salidroside sull’apparato cardio vascolare sono particolarmente interessanti poiché indirettamente confermano la globale valenza dell’uso tradizionale di Rodiola rosea non solo come adattogeno per le prestazioni mentali ma anche per quelle fisiche; gli effetti del salidroside sull’apparato cardiovascolare sono riassumibili in effetti protettivi antiossidanti sul miocardio, effetti pro-mitocondriali, effetti protettivi endoteliali (stimolazione di fattori di crescita) e sul tessuto cardiaco (antiossidanti), effetti antiapoptotici, effetti ipotensivi, effetti di contrasto all’ipertensione polmonare. Ad una particolare frazione dell’estratto di Rodiola vengono attribuiti utili effetti inotropi e cronotropi positivi.
La malattia cardio vascolare (CVD) è una delle più comuni al mondo e comprende disturbi del cuore e/o dei vasi sanguigni determinando le malattie delle arterie coronarie, l’insufficienza cardiaca, l’aritmia cardiaca. Sebbene la comprensione della CVD sia migliorata, la CVD rappresenta ancora la principale causa di morte in tutto il mondo, specialmente nella popolazione anziana. [41]
Notoriamente due meccanismi noti per essere coinvolti nella cardiopatia ischemica sono lo stress ossidativo e l’apoptosi cellulare. Molti studi hanno dimostrato che il salidroside protegge dalle lesioni da ischemia-riperfusione del miocardio e da lesioni ipossiche miocardiche; è stato infatti dimostrato che il salidroside può attenuare il danno cellulare indotto dal perossido di idrogeno (H2O2). [43]
In uno studio su cellule endoteliali di vena ombelicale umana (HUVEC), il pretrattamento con salidroside ha dimostrato di proteggere le cellule dalla lesione indotta da H2O2 promuovendo la biogenesi mitocondriale e le sue funzioni correlate. [44, 45]
Su cellule progenitrici endoteliali derivate dal midollo osseo (BM-EPC), il salidroside ha ridotto i livelli intracellulari di ROS ed ha modulato positivamente i fenomeni di fosforilazione dimostrando di esercitare effetti protettivi contro il danno endoteliale indotto dallo stress ossidativo. [46]
Alcuni studi sugli effetti cardioprotettivi del salidroside [47, 48], hanno mostrato che il salidroside ha ridotto significativamente i livelli di CK, CK-MB e lattato deidrogenasi indotti nel ratto, dal nuoto forzato, inoltre il salidroside ha anche significativamente aumentato le attività di GSH-Px e SOD e ha ridotto il contenuto di MDA nel tessuto epatico di ratto [47, 48], indicando che il salidroside può esercitare effetti protettivi sul cuore.
Un ulteriore meccanismo alla base del danno del miocardio da riperfusione ischemica è la morte cellulare apoptotica pertanto le strategie antiapoptotiche potrebbero essere utilizzate per prevenire il danno da riperfusione al cuore. E’ stato dimostrato che il salidroside può intervenire nel regolare l’apoptosi nella CVD come ad esempio in uno studio di Zhang et al. (2009) le cui conclusioni hanno indicato come il salidroside sia in grado di aumentare significativamente i livelli del fattore di crescita dell’endotelio vascolare (VEGF) chiarendo che il salidroside esercita un effetto protettivo contro la necrosi dei cardiomiociti indotta da ipossia. [49]
Tan CB et al (2009), hanno poi concluso che il salidroside è in grado di ridurre l’espressione di BAX (proteina pro-apoptotica) e di ripristinare l’equilibrio tra proteine pro e anti-apoptotiche, proteggendo le cellule endoteliali in un modello di apoptosi indotta dal cloruro di cobalto regolando globalmente l’espressione delle proteine della famiglia BCL-2 (che possono essere sia anti apoptotiche sia pro apoptotiche). [50]
Zhong H et al (2010) hanno inoltre dimostrato nel ratto che il salidroside è stato in grado di inibire l’apoptosi del miocardio in un modello di infarto miocardico acuto (AMI) nel ratto e di ridurre il danno miocardico dovuto all’ischemia. [51]
In altri studi il salidroside ha anche evidenziato capacità di protezione contro il coxsackievirus B3, che potrebbe causare miocardite virale, sia in vitro che in vivo. [52, 53]
Un estratto di Rhodiola rosea (3,5 mg / kg somministrata per via orale) ha ostacolato la perdita di forza contrattile indotta da riperfusione in un cuore di ratto riperfuso e ha impedito la riduzione del flusso sanguigno coronarico e lo sviluppo della contrattura nel periodo post-ischemico; questo effetto è probabilmente correlato all’aumento dei livelli di peptidi oppioidi endogeni indotti da Rhodiola rosea. [54]
Un estratto acquoso di Rhodiola rosea ha dimostrato di sottoregolare l’espressione di iNOS (sintetasi inducibile dell’ossido nitrico) in modo dose-dipendente che come l’espressione di mRNA aumentano marcatamente nel danno ischemico miocardico, pertanto, il meccanismo protettivo della Rhodiola rosea contro il danno ischemico al cuore può essere dovuto alla sua downregulation dell’espressione di iNOS. [55]
L’ipertensione polmonare (PH) è una malattia cronica, complessa e progressiva che può portare alla morte. In generale, le specie di Rhodiola hanno un effetto inibitorio sullo sviluppo dell’iperglicemia e ipertensione. Gli estratti sia etanolici sia acquosi di Rhodiola rosea mostrano forti attività di inibizione dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE). [56]
La Rhodiola rosea può risultare utile nel contrastare sintomi correlati all’altitudine e per l’esacerbazione acuta dell’ipertensione polmonare. La capacità di Rodiola rosea di attenuare l’ipertensione polmonare è stata dimostrata sperimentalmente in ratti cronicamente ipossici; questi effetti benefici possono essere correlati a possibili meccanismi di regolazione della segnalazione attraverso diversi fattori di crescita tra cui endotelina 1, ossido nitrico, VEGF, ACE, fattore nucleare κB (NF-κB), TNF-α e IL-6. I cambiamenti in questi fattori di crescita sono stati indicati come implicati nella patogenesi dell’ipertensione polmonare, che si manifesta come vasocostrizione polmonare cronica, vasoproliferazione e infiammazione vascolare. [57]
Il rizoma di Rhodiola kirilowii ha dimostrato di promuovere significativamente l’espressione del fattore von Willebrand (nel complesso sistema della coagulazione) nelle zone infartuata e non infartuale nel miocardio del ratto. La Rhodiola kirilowii ha anche promosso l’angiogenesi nella miocardia dei ratti con AMI elevando le espressioni di HIF-1α, HIF-1β e VEGF. [59]
La somministrazione sistemica della frazione idrosolubile di Rhodiola rosea sacra (radix) ha dimostrato di indurre una potente attività ipotensiva, mediata dalla modulazione del tono vasomotorio simpatico e dal sistema circolatorio di angiotensina. Gli effetti inotropi e cronotropici positivi della frazione idrosolubile possono essere attribuibili alla sua inibizione vagale diretta sul cuore. [60]

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Salidroside e estratto di Rhodiola sul diabete

Il salidroside ed in generale le specie Rhodiola rappresentano potenziali agenti farmacologicamente attivi, per il trattamento del diabete mellito la cui prevalenza rappresenta la terza più grave minaccia per la salute umana dopo CVD e cancro [61], in correlazione al miglioramento dei globali standard di vita ed all’allungarsi della vita media.
In generale, nei confronti della malattia diabetica e delle sue complicanze, Rodiola agirebbe con effetti: antiossidanti, ipoglicemizzanti, anti-ipertensivi, antinfiammatori (contro il dolore neuropatico), effetti anti-nefropatici. Il corrente uso di Rodiola anche come officinale anti obesità (o “dimagrante”) sarebbe confermato dalle evidenze farmacologiche che indicano la capacità di alcune specie di Rodiola di contrastare l’insulino-resistenza.
Studi recenti hanno dimostrato che l’estratto di Rhodiola rosea e il salidroside hanno potenti effetti sulla riduzione del diabete che viene ritenuto il responsabile dell’aumento dello stress ossidativo [62] con incremento della produzione mitocondriale dell’anione superossido, la glicazione non enzimatica delle proteine e l’auto ossidazione del glucosio. [63-65]
Uno studio ha concluso che il salidroside, somministrato quotidianamente ai ratti, riduceva significativamente il glucosio nel sangue a digiuno, il colesterolo totale, i livelli di trigliceridi e la MDA, aumentando i livelli sierici di insulina e le attività di SOD, GPx e catalasi. Questi risultati indicano che il salidroside protegge dal diabete indotto sperimentalmente, possibilmente attraverso la riduzione dello stress ossidativo. [66]
La malattia vascolare è considerata una complicanza grave nel diabete mellito, e iperglicemia e ipertensione sono riconosciuti come due dei principali fattori di rischio per le complicanze vascolari nei pazienti diabetici. Il salidroside, quando usato in una terapia combinata, ha contemporaneamente abbassato la glicemia e la pressione sanguigna nei ratti resi diabetici. Il meccanismo di attività è stato ricondotto all’inibizione della funzione e dell’espressione dei canali Ca2 + (CaL) di tipo L nelle cellule muscolari lisce vascolari [67]. Quasi la metà di tutti i pazienti diabetici soffre anche di dolore neuropatico intrattabile. Al salidroside è stata attribuita la capacità di migliorare il dolore neuropatico diabetico nei ratti inibendo la neuroinfiammazione e l’espressione dei recettori purinergici P2X7. [68]
L’insulino-resistenza è un ulteriore problema serio nel diabete e l’estratto di Rhodiola rosea sembra influenzare la resistenza all’insulina. L’estratto di Rhodiola crenulata ha significativamente soppresso l’iperinsulinemia indotta da fruttosio e migliorato l’HOMAR-IR (Homeostatic Model Assessment for Insulin Resistance) e l’indice di resistenza all’insulina del tessuto adiposo nei ratti (Sprague Dawley maschi), indicando che il miglioramento dell’insulino-resistenza dell’estratto di R. crenulata è attribuibile alla sua modulazione del sarcolemma e alla ridistribuzione intracellulare di CD36 [69]; un estratto etanolico di Rhodiola rosea, somministrato per via orale a ratti resi diabetici con streptozocina (STZ), ha dimostrato un significativo effetto anti-iperalgesico [70] e in un altro studio è stato dimostrato che un estratto etanolico di Rhodiola rosea ha protetto dalla nefropatia precoce i ratti resi diabetici, facendo ipotizzare la riduzione dell’espressione del fattore di crescita trasformante β1 (TGF-β1) nei tessuti renali. [71]
Un estratto acquoso di Rhodiola rosea somministrato per via orale ratti resi diabetici chimicamente, ha abbassato il glucosio plasmatico e ha migliorato l’iperglicemia, agendo attraverso un aumento della secrezione di β-endorfina dalla ghiandola surrenale, che ha attivato i recettori degli oppioidi. [72]
In un altro studio, R. crenulata e Rhodiola rosea hanno esercitato significative attività inibitorie sull’α-amilasi, sull’α-glucosidasi e sull’ACE. Inoltre, un importante componente fenolico delle specie Rhodiola, il tirosolo, dimostra una forte attività inibitoria dell’α-glucosidasi e potrebbe essere utile come terapia efficace per l’iperglicemia postprandiale in pazienti con diabete di tipo II. [56]
Considerate nel loro insieme, le specie Rhodiola sono potenziali agenti farmaceutici, per il trattamento del diabete mellito.

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Salidroside e estratto di Rhodiola sulle malattie del fegato

Il salidroside contenuto in Rodiola esercita effetti pro-epatici potenzialmente utili nel contrastare alcune malattie (disturbi) epatiche; questi effetti dell’officinale sono riassumibili in complesse capacità antiossidanti in contrasto alla fibrogenesi e ad altri complessi meccanismi patogenetici.
La fibrosi epatica è una manifestazione comune nella malattia epatica cronica e nella cirrosi. Recenti studi hanno dimostrato che l’attivazione e la proliferazione delle cellule stellate epatiche (HSCs) sono fattori chiave nella fisiopatologia della fibrogenesi epatica, in cui i radicali liberi dell’ossigeno e la perossidazione lipidica svolgono un ruolo importante.
Il salidroside dimostra un’attività antiossidante, con riduzione significativa della produzione di MDA intracellulare e di GSH, ed un aumento dell’attività di SOD e GSH-Px, inoltre inibisce marcatamente la proliferazione di HSCs (cellule staminali ematopoietiche) e abbassa significativamente i livelli di collagene in vitro. Il meccanismo dell’azione del salidroside sulla fibrosi può essere correlato alla sua inibizione della perossidazione lipidica. [73]
In un modello murino di fibrosi epatica acuta indotta con D-galattosamina e lipopolisaccaride, il salidroside ha ridotto i livelli sierici elevati di aspartato amminotransferasi e alanina amminotransferasi, nonché TNF-α e NO nel siero, in modo dose-dipendente inoltre il salidroside ha ripristinato le attività di GSH, SOD, catalasi e GSH-Px (glutatione perossidasi), sostenendo le cellule epatiche esaurite e riducendo i livelli di MDA nel fegato. Il salidroside ha anche ridotto il grado di necrosi, di caspasi 3 e livelli di HIF-1α (Hypoxia-inducible factor 1-alpha) nel fegato. Il meccanismo epatoprotettivo del salidroside può essere correlato alla sua attività antiossidante e all’inibizione funzionale di HIF-1α. [74]
Lo stress ossidativo è implicato nella compromissione funzionale del tessuto adiposo e di altri tessuti come il fegato. Un estratto di Rhodiola ha dimostrato di proteggere il fegato dal danno indotto dallo stress ossidativo mentre un estratto metanolico di R. sachalinensis ha esercitato protezione contro la citotossicità indotta dalla D-galattosamina nella coltura primaria di epatociti di topo. [75]
Il fegato è un organo importante nell’omeostasi dell’energia del corpo poiché regola il metabolismo del glucosio e dei lipidi, che sono collegati alla progressione patologica della cirrosi, della steatosi epatica non alcolica, dell’epatite e del cancro al fegato. [76]
Sia gli esperimenti in vitro che quelli in vivo hanno dimostrato che l’estratto di radice di R. crenulata aumentava la sintesi del glicogeno e l’espressione degli enzimi regolatori nelle cellule HepG2 (cellule epatiche cancerogene) e l’accumulo di grasso soppresso nelle cellule epatiche in condizioni di iper glicemia. Questi risultati indicano che gli effetti regolatori dell’estratto di radice di R. crenulata sul glicogeno epatico e sul metabolismo dei lipidi sono associati alla via di segnalazione AMPK (AMP-activated protein kinase). [77]

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Salidroside e estratto di Rhodiola in oncologia

Il salidroside e gli estratti di Rodiola sono stati recentemente studiati anche per potenziali effetti nelle patologie oncologiche; questi effetti sarebbero principalmente di natura antiossidante, anti angiogenetica e immunomodulante come evidenziato per un particolare polisaccaride purificato isolato da Rodiola.
L’incidenza del cancro aumenta notevolmente con l’età. Le persone di età superiore ai 65 anni sono generalmente più suscettibili al cancro. Il meccanismo alla base di questo fenomeno è correlato con il crescere di mutazioni nei geni critici, che alterano i normali programmi di proliferazione, differenziazione e morte cellulare. [78]
Liu Z et al (2012) hanno concluso che il salidroside è stato in grado di inibire selettivamente la crescita delle linee cellulari del carcinoma della vescica, mentre ha avuto scarso effetto sulle cellule epiteliali della vescica non maligne. Ciò può essere attribuito alla sua inibizione della via mTOR (Mammalian Target of Rapamycin) e alla sua induzione dell’autofagi. [79]
Lo stress ossidativo è un importante stimolatore apoptotico nelle cellule tumorali e svolge un ruolo fondamentale sia nella tumorigenesi che nelle metastasi. Il salidroside ha evidenziato potenti proprietà antiossidanti e potrebbe inibire significativamente la proliferazione delle cellule A549 inducendo l’arresto dell’apoptosi. Queste attività potrebbero essere prevalentemente correlate alla riduzione della generazione di ROS [80].
Un altro studio in vitro ha dimostrato gli effetti inibitori del salidroside sulle metastasi delle cellule tumorali di fibrosarcoma HT1080 nell’uomo. [81]
Il salidroside ha anche inibito la migrazione e l’invasione delle cellule del carcinoma del colon SW1116 attraverso la via JAK2/STAT3-dipendente [82] e ha ridotto significativamente l’angiogenesi indotta da tumore nei topi. [83]
Un estratto acquoso di rizoma di R. imbricata ha dimostrato di ridurre la proliferazione delle cellule K-562, l’aumento dei ROS intracellulari nella linea cellulare K-562, l’apoptosi indotta e la morte cellulare. Questo estratto ha arrestato anche la progressione del ciclo cellulare a G2 / M. Queste osservazioni suggeriscono che un estratto acquoso del rizoma di R. imbricata ha potenti attività antitumorali e potrebbe essere utile nel trattamento della leucemia. [84]
Come noto il sistema immunitario svolge un ruolo importante nella regolazione e prevenzione del cancro [85].
Un polisaccaride purificato di Rhodiola rosea è ritenuto essere promettente nel contrastare la soppressione immunitaria nei tumori sperimentali. In un esperimento in vitro, il polisaccaride ha avuto un effetto citotossico acuto sulle cellule di Sarcoma 180 (S-180) mentre in un esperimento in vivo, ha inibito la crescita delle cellule S-180, migliorando significativamente le risposte immunitarie e protetto gli organi interni vitali dei topi.
Queste attività si sono dimostrate associate ad aumenti degli indici, in milza e timo, della produzione di citochine (IL-2, TNF-α e interferone-γ) e del rapporto CD4 + / CD8 + nei topi portatori di tumore.
Questi risultati indicano che questo polisaccaride di Rhodiola rosea sarebbe un nuovo e promettente agente pro immunitario per il trattamento del cancro. [86]

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La Rhodiola è una delle piante medicinali più importanti e più frequentemente impiegate nei principali sistemi di Medicina Tradizionale ed in particolare in quella cinese.
Tra i molteplici componenti chimici della Rhodiola (salidroside, polisaccaridi, flavonoidi, terpenoidi e molti altri composti), il salidroside viene ritenuto il principale agente bioattivo.
Tradizionalmente Rhodiola viene impiegata per le sue proprietà adattogene significative tuttavia molti estratti e singoli composti isolati ottenuti dalla Rhodiola hanno mostrato effetti farmacologici su diversi organi e sistemi, incluso il sistema cardiovascolare e nervoso, dimostrando numerose bioattività antiossidanti, anti-invecchiamento, anti-cancro e neuro protettive.
Sebbene la Rodiola sia comunemente usata in combinazione con altre piante medicinali, come ad esempio nella medicina tradizionale cinese, molti studi hanno indicato che questa pianta medicinale esercita effetti farmacologici significativi anche quando usata singolarmente.
Alcuni usi tradizionali della Rhodiola sono stati validati da recenti studi farmacologici.
Dalla specie Rhodiola sono stati isolati circa 200 composti chimici, tuttavia tra questi sono stati studiati solo pochi composti tra i quali principalmente il salidroside, i flavonoidi e i polisaccaridi.
Le conclusioni di questo articolo, attraverso le prove scientifiche disponibili, sostengono fortemente l’ipotesi che Rhodiola possegga proprietà terapeutiche anche per una varietà di malattie legate al progredire dell’età.

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Abstract

Aging is a progressive accumulation of changes in the body, which increases the susceptibility to diseases such as Alzheimer’s disease, Parkinson’s disease, cerebrovascular disease, diabetes, and cardiovascular disease. Recently, Chinese medicinal herbs have been investigated for their therapeutic efficacy in the treatment of some aging-related diseases. Rhodiola, known as’Hongjingtian’ in Chinese, has been reported to have anti-aging activity. Here, we provide a comprehensive review about its origin, chemical constituents, and effects on aging-related diseases.

DOI: 10.14336/AD.2018.0511

PMCID: PMC6345333
PMID: 30705774